АЛУНБРИГ ТАБ.В/О 30МГ№28(14X2)

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Алунбриг® є інгібітором тирозинкінази, мішенями якого є кіназа анапластичної лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсуліноподібний рецептор фактору росту 1 (IGF-1R). У дослідженнях in vitro та in vivo бригатиніб інгібував аутофосфорилювання ALK і ALK-опосередковане фосфорилювання низхідного сигнального білка STAT3.

В дослідженнях іn vitro бригатиніб інгібував проліферацію клітинних ліній, що експресують рекомбінантні білки EML4-ALK і NPM-ALK, і продемонстрував дозозалежне інгібування ксенотрансплантатного росту EML4-ALK-позитивного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) у мишей. В дослідженнях іn vitro та in vivo бригатиніб інгібував життєздатність клітин, що експресують мутантні форми EML4-ALK, асоційовані з резистентністю до інгібіторів ALK, включаючи G1202R та L1196M.

Кардіоелектрофізіологія. У дослідженні 101 при застосуванні лікарського засобу Алунбриг® потенціал подовження інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтів з прогресуючими злоякісними новоутвореннями після застосування бригатинібу в дозах від 30 мг до 240 мг один раз на добу. Максимальна середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригованого за формулою Фрідеріція) від вихідного рівня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експозиції не вказав на подовження інтервалу QTc, що залежить від концентрації.

Клінічна ефективність та безпека.

ALTA 1L. Безпеку та ефективність Алунбригу® оцінювали в рандомізованому (1 : 1), відкритому багатоцентровому дослідженні ALTA 1L у 275 дорослих пацієнтів з прогресуючим ALK-позитивним НДКРЛ, які раніше не отримували цільову терапію ALK. Критерії відбору дозволяли зараховувати пацієнтів з підтвердженою транслокацією ALK на підставі результатів тестування місцевого стандарту та функціонального статусу (ФС) 0–2 за ECOG. У дослідження були включені пацієнти, які раніше пройшли не більше 1 курсу хіміотерапії місцевопоширеного або метастатичного раку. Неврологічно стабільні пацієнти з лікованими або нелікованими метастазами центральної нервової системи (ЦНС), включно з лептоменінгеальними метастазами, були також залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень, медикаментозного пневмоніту або променевого пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 для отримання Алунбригу® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу (N = 137) або кризотинібу в дозі 250 мг перорально двічі на добу (N = 138). Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і попередньою хіміотерапією з приводу місцевопоширеного або метастатичного захворювання (так/ні).

Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що оцінювалася незалежним комітетом з оцінки в сліпому режимі (BIRC) з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінювалися BIRC, включали підтверджену частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворювання (ЧКЗ), внутрішньочерепну ЧОВ, внутрішньочерепну ВБП та внутрішньочерепну ТВ. Наслідки, які оцінювали дослідники, включали ВБП та загальну виживаність.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32 % були віком становив 65 років і більше), 59 % належали до європеоїдної раси, а 39 % — до монголоїдної раси, 55 % були жінками, 39 % мали ФС 0 за ECOG, а 56 % — ФС 1 за ECOG, 58 % ніколи не палили, 93 % мали захворювання IV стадії, 96 % мали аденокарциному, 30 % мали метастази в мозок на початковому рівні, 14 % раніше проходили променеву терапію мозку, а 27 % раніше отримували хіміотерапію. Ділянки позагрудного метастазування включали головний мозок (30 % пацієнтів), кістки (31 % пацієнтів) і печінку (20 % пацієнтів). Середня відносна інтенсивність дози Алунбригу® становила 97 %, а кризотинібу — 99 %.

При середній тривалості спостереження, яка становила 11 місяців, у групі застосування Алунбригу® було досягнуто первинної кінцевої точки, а саме статистично значущого покращення показника ВБП за оцінкою BIRC. Аналіз ефективності, визначений протоколом, проведений при медіані тривалості спостереження, яка становила 24,9 місяця, у групі застосування Алунбригу® став основою для результатів цього дослідження (таблиця 1).

Таблиця 1: Результати з ефективності, отримані у випробуванні ALTA IL (популяція ITT (популяція для оцінки всіх рандомізованих пацієнтів))

Показник ефективності	Алунбриг® N = 137	Кризотиніб N = 138
Медіана тривалості спостереження (місяців)	24,9 (діапазон: 0–34,1)	15,2 (діапазон: 0,1–36)
Первинні параметри ефективності
ВБП (BIRC)
Кількість пацієнтів з випадками, n (%)	63 (46%)	87 (63%)
Прогресуюче захворювання, n (%)	56 (40,9%)a	82 (59,4%)b
Смерть, n (%)	7 (5,1%)	5 (3,6%)
Медіана (місяці) (95% ДІ)	24 (18,5, НО)	11 (9,2, 12,9)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,49 (0,35, 0,68)

Логрангове р-значенняc	< 0,0001
Вторинні параметри ефективності
Підтверджений показник об’єктивної відповіді (BIRC)
Респонденти, n (%) (95 % ДІ)	101 (73,7%) (65,5, 80,9)	85 (61,6%) (52,9, 69,7)
значенняc,d	0,0342
Повна відповідь,%	14,6%	8,7%
Часткова відповідь,%	59,1%	52,9%
Тривалість підтвердженої відповіді (BIRC)
Медіана, місяці (95% ДІ)	НО (19,4, НО)	13,8 (9,3, 20,8)
Загальна виживаність
Кількість випадків, n (%)	33 (24,1)	37 (26,8)
Медіана (місяці) (95% ДІ)	НО (НО, НО)	НО (НО, НО)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,92 (0,57, 1,47)
Логрангове р-значенняd	0,7710

BIRC — Незалежний комітет з оцінки в сліпому режимі; НО — Не оцінюється; ДІ — Довірчий інтервал.

a Включає 2 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

b Включає 8 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

c Стратифіковано за наявністю метастазів ЦНС на початковому рівні та попередньою хіміотерапією місцево-поширеного або метастатичного захворювання для логрангового критерію й тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя, відповідно.

d За тестом Кокрана-Мантеля-Хенселя.

Оцінка BIRC внутрішньочерепної ефективності, згідно з RECIST версії 1.1, у пацієнтів з будь-якими метастазами в мозок та пацієнтів з вимірюваними метастазами в головний мозок (максимальний діаметр ≥ 10 мм) на вихідному рівні наведена в таблиці 2.

Таблиця 2: Оцінка BIRC внутрішньочерепної ефективності для пацієнтів з дослідження ALTA 1L

Показник ефективності	Пацієнти з вимірюваними метастазами в головному мозку на початку терапії
	Алунбриг® N = 18	Кризотиніб N = 23
Підтверджений показник внутрішньочерепної об’єктивної відповіді
Респонденти, n (%) (95 % ДІ)	14 (77,8%) (52,4, 93,6)	6 (26,1%) (10,2, 48,4)
значенняa,b	0,0014
Повна відповідь,%	27,8%	0
Часткова відповідь,%	50%	26,1%
Тривалість підтвердженої внутрішньочерепної відповіді c
Медіана, місяці (95% ДІ)	НО (5,7, НО)	9,2 (3,9, 9,2)
	Пацієнти з будь-якими метастазами мозку на вихідному рівні
	Алунбриг® N = 47	Кризотиніб N = 49
Підтверджений показник внутрішньочерепної об’єктивної відповіді
Респонденти, n (%) (95 % ДІ)	31 (66%) (50,7, 79,1)	8 (16,3%) (7,32, 29,7)
значенняa,b	< 0,0001
Повна відповідь,%	44,7%	4,1%
Часткова відповідь,%	21,3 %	12,2%
Тривалість підтвердженої внутрішньочерепної відповіді c
Медіана, місяці (95% ДІ)	24 (16,9, НО)	9,2 (3,9, НО)
Внутрішньочерепна ВБПd
Кількість пацієнтів з випадками, n (%)	21 (44,7%)	32 (65,3%)
Прогресуюче захворювання, n (%)	21 (44,7%)e	29 (59,2%)f
Смерть, n (%)	0	3 (6,1%)
Медіана (місяці) (95% ДІ)	24 (13, НО)	5,6 (3,7, 7,5)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,31 (0,17, 0,56)
Логрангове р-значення	< 0,0001

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню

а Стратифіковано за наявністю попередньої хіміотерапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування й тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя відповідно.

b За тестом Кокрана-Мантеля-Хенселя.

c Вимірюється від дати першої підтвердженої внутрішньочерепної відповіді до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметру внутрішньочерепного ураження ≥ 20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

d Вимірюється від дати рандомізації до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметру внутрішньочерепного ураження ≥20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

e Включає 1 пацієнта з паліативною променевою терапією мозку.

f Включає 2 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

ALTA. Безпеку та ефективність лікарського засобу Алунбриг® оцінювали в рандомізованому (1 : 1), відкритому багатоцентровому випробуванні ALTA у 222 дорослих пацієнтів з місцевопоширеним чи метастатичним ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотинібом. До дослідження залучали пацієнтів з підтвердженою перебудовою гена ALK за результатами валідованого тесту, з функціональним статусом 0–2 за ECOG і після попередньої хіміотерапії. Крім того, були включені пацієнти з метастазами в центральній нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологічно стабільними і не потребували підвищення дози кортикостероїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або медикаментозного пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 для отримання лікарського засобу Алунбриг® в дозі 90 мг один раз на добу (схема з застосуванням дози 90 мг, N = 112) або 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу (схема з застосуванням дози 180 мг, N = 110). Середня тривалість спостереження становила 22,9 місяця. Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і найкращою попередньою відповіддю на терапію кризотинібом (повна або часткова відповідь, будь-яка інша відповідь / невідома).

Головним критерієм ефективності була підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), що оцінювалася дослідником з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові критерії ефективності включали підтверджену ЧОВ, яка оцінювалась незалежним оглядовим комітетом (НОК), час до настання відповіді, виживаність без прогресування (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальна виживаність та внутрішньочерепна ЧОВ і внутрішньочерепна ТВ за оцінкою НОК.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA: середній вік 54 роки (діапазон від 18 до 82; 23 % були віком від 65 років), 67 % належали до європеоїдної раси, а 31 % — до монголоїдної раси, 57 % були жінками, 36 % мали ФС 0 за ECOG, а 57 % — ФС 1 ECOG, 7 % — ФС2 за ECOG, 60 % ніколи не палили, 35 % були колишніми курцями, 5 % курили, 98 % мали захворювання на стадії IV, 97 % мали аденокарциному, а 74 % раніше отримували хіміотерапію. Найбільш поширені екстраторакальні ділянки метастазування включали головний мозок у 69 % (з них 62 % пацієнтів отримали попереднє опромінення головного мозку), кістковий мозок у 39 % і печінку в 26 % випадків.

Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA, підсумовані в таблиці 1.

Таблиця 3. Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA (популяція всіх хворих, включаючи тих, що вибули та не отримали повний курс лікування (популяція ІТТ)):

Показник ефективності	Оцінка дослідника		Оцінка НОК
	Схема 90 мг1 N=112	Схема 180 мг2 N=110	Схема 90 мг1 N=112	Схема 180 мг2 N=110
Частота об’єктивної відповіді
(%)	46%	56%	51%	56%
ДІ3	(35; 57)	(45; 67)	(41; 61)	(47; 66)
Час до відповіді
Медіана (місяці)	1,8	1,9	1,8	1,9
Тривалість відповіді
Медіана (місяці)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% ДІ	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Виживаність без прогресування
Медіана (місяці)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% ДІ	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Загальна виживаність
Медіана (місяці)	29,5	34,1	НЗ	НЗ
95% ДІ	(18,2; НО)	(27,7; НО)	НЗ	НЗ
Ймовірність 12-місячної виживаності (%)	70,3%	80,1%	НЗ	НЗ

ДІ – довірчий інтервал, НО – не підлягає оцінюванню, НЗ – не застосовно.

1 Схема 90 мг один раз на добу;

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу;

3 Довірчий інтервал для ЧОВ за оцінкою дослідника становить 97,5%, а для ЧОВ за оцінкою НОК – 95%.

Оцінки НОК внутрішньочерепної ЧОВ і тривалість внутрішньочерепної відповіді у пацієнтів у випробуванні ALTA з вимірюваними метастазами головного мозку (максимальний діаметр ≥ 10 мм) на вихідному рівні наведені в таблиці 4.

Таблиця 4. Ефективність у пацієнтів з вимірюваними метастазами головного мозку на вихідному рівні у випробуванні ALTA

Показник ефективності за оцінкою НОК	Пацієнти з вимірюваними метастазами в головному мозку на вихідному рівні
	Схема 90 мг1 (N=26)	Схема 180 мг2 (N=18)
Частота об’єктивної відповіді при внутрішньочерепному ураженні
(%)	50%	67%
95% ДІ	(30; 70)	(41; 87)
Частота контролю захворювання при внутрішньочерепному ураженні
(%)	85%	83%
95% ДІ	(65; 96)	(59; 96)
Тривалість відповіді при внутрішньочерепному ураженні 3,
Медіана (місяці)	9,4	16,6
95% ДІ	(3,7; 24,9)	(3,7; НО)

ДІ – довірчий інтервал, НО – не підлягає оцінюванню.

1 Схема 90 мг один раз на добу

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу

3 Випадки включають прогресування внутрішньочерепного захворювання (нові ураження, зростання діаметра внутрішньочерепного цільового ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або очевидне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть.

У пацієнтів з будь-якими метастазами в мозку на початку дослідження частота контролю внутрішньочерепного захворювання становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) в групі дози 90 мг (N=81) і 85,1% (95% ДІ 75 – 92,3) в групі дози 180 мг (N=74).

Дослідження 101. В окремому дослідженні з підбором дози 25 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у яких сталося прогресування захворювання під час попереднього лікування кризотинібом, отримували лікарський засіб Алунбриг® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу. З них 19 пацієнтів досягли підтвердженої об’єктивної відповіді за оцінкою дослідника (76 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Меєра серед 19 пацієнтів, які мали відповідь, становила 26,1 місяця (95 % ДІ: 7,9, 26,1). Медіана ВБП за оцінкою за методом Каплана — Меєра становила 16,3 місяця (95 % ДІ: 9,2, не оцінюється), а ймовірність 12-місячної виживаності – 84,0 % (95 % ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейська агенція з лікарських засобів звільнила заявника від зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу Алунбриг® в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібноклітинною та недрібноклітинною карциномою) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. У дослідженні 101 після перорального прийому однократної дози бригатинібу (30–240 мг) медіана часу до досягнення пікової концентрації (Tmax) у пацієнтів становила 1–4 години після застосування. Після однократної дози та в рівноважному стані системна експозиція була пропорційна дозі в діапазоні доз 60–240 мг один раз на добу. При повторному застосуванні спостерігалось помірне накопичення (середнє геометричне коефіцієнта накопичення: від 1,9 до 2,4).

Середнє геометричне значення Cmax бригатинібу в рівноважному стані при застосуванні доз 90 мг та 180 мг один раз на добу становило 552 і 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC0-τ становило 8165 і 20276 год?нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстратом транспортних білків P-gp і BCRP.

У здорових осіб вживання їжі з великим вмістом жирів знижувало Cmax бригатинібу на 13 % без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Бригатиніб помірно зв’язувався (91 %) з білками плазми людини, причому ступінь зв’язування не залежала від концентрації. Співвідношення концентрацій в крові та плазмі становить 0,69. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, геометричний середній уявний об’єм розподілу (Vz/F) бригатинібу в рівноважному стані становив 307 л, що свідчить про помірний розподіл в тканинах.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб метаболізується головним чином під впливом CYP2C8 і CYP3A4 і меншою мірою — CYP3A5.

Після перорального прийому однократної дози 180 мг [14C]бригатинібу здоровими особами N-деметилювання і кон’югація цистеїну були двома основними шляхами метаболічного кліренсу. 48 %, 27 % і 9,1 % радіоактивної дози екскретувалось з сечею і калом разом у вигляді незміненого бригатинібу, N-десметил-бригатинібу (AP26123) і цистеїнового кон’югату бригатинібу відповідно.

Незмінений бригатиніб був основним циркулюючим радіоактивним компонентом (92 %) разом з AP26123 (3,5 %). Крім того, в дослідженнях in vitro спостерігався первинний метаболіт. У пацієнтів в рівноважному стані AUC AP26123 в плазмі становило < 10 % експозиції бригатинібу. В кіназних та клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK з приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб.

Виведення. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричне значення перорального кліренсу (CL/F) бригатинібу в рівноважному стані становило 8,9 л/год, а медіана періоду напіввиведення з плазми становила 24 години.

Первинний шлях екскреції бригатинібу — з калом. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали однократну пероральну дозу 180 мг [14C]бригатинібу, 65 % прийнятої дози виводилось з калом, а 25 % — з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41 % і 86 % загальної радіоактивності в калі та сечі відповідно, а залишки є метаболітами.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетику бригатинібу вивчали у здорових осіб з нормальною функцією печінки (N = 9) і пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6), помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6) або тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не було відзначено відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу.

Значення AUC0–INF незв’язаного засобу було на 37 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно зі здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами з нормальною функцією нирок та пацієнтами з легким чи помірним порушенням функції нирок [розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) немає відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу. У фармакокінетичному дослідженні значення AUC0–INF незв’язаного засобу було на 94 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв, N = 6) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв, N = 8)] (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Раса і стать. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що раса і стать не мають впливу на фармакокінетику бригатинібу.

Вік, маса тіла та концентрації альбуміну. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та концентрації альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику бригатинібу.

Показання

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK), які раніше не отримували лікування інгібітором ALK.

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючим НДКРЛ, позитивним до ALK, які раніше отримували кризотиніб.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу Алунбриг®.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Засоби, які можуть підвищувати концентрації бригатинібу в плазмі крові

Інгібітори CYP3A. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP3A4/5. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз ітраконазолу, потужного інгібітору CYP3A, 200 мг двічі на добу з бригатинібом в однократній дозі 90 мг підвищувало Cmax бригатинібу на 21 %, площу під фармакокінетичною кривою AUC0–INF на 101 % (у 2 рази) і AUC0–120 на 82 % (менш ніж у 2 рази) у порівнянні з монотерапією бригатинібом в дозі 90 мг на добу. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з потужними інгібіторами CYP3A, включаючи деякі противірусні засоби (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотики (наприклад, кларитроміцин, телітроміцин, тролеандомицин), протигрибкові засоби (наприклад, кетоконазол, вориконазол) і нефазодон. Якщо одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу лікарського засобу Алунбриг® слід знизити приблизно на 50 % (тобто з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг). Після припинення застосування потужного інгібітору CYP3A слід поновити лікування препаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносилась до початку терапії потужним інгібітором CYP3A.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики продемонструвало, що помірні інгібітори CYP3A (наприклад, дилтіазем і верапаміл) можуть збільшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 40 %. При застосуванні лікарського засобу Алунбриг® в комбінації з помірними інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна. Якщо Алунбриг® застосовується одночасно з помірними інгібіторами CYP3A, пацієнти мають знаходитись під ретельним наглядом.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфрутового соку, оскільки це може підвищити концентрацію бригатинібу в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP2C8. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP2C8. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз гемфіброзилу, потужного інгібітору CYP2C8, 600 мг двічі на добу з бригатинібом в однократній дозі 90 мг знижувало Cmax бригатинібу на 41 %, AUC0–INF на 12 % і AUC0–120 на 15 % у порівнянні з монотерапією бригатинібом в дозі 90 мг на добу. Ефект гемфіброзилу на фармакокінетику бригатинібу не є клінічно значущим, а механізм зниження експозиції бригатинібу невідомий. При супутньому застосуванні з потужними інгібіторами CYP2C8 корекція дози не потрібна.

Інгібітори P-gp і BCRP. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Враховуючи те, що бригатиніб проявляє високу розчинність і високу проникність, інгібування P-gp і BCRP не призводить до клінічно значущих змін у системній експозиції бригатинібу. При супутньому застосуванні Алунбригу® з інгібіторами P-gp і BCRP корекція дози не потрібна.

Засоби, які можуть знижувати концентрацію бригатинібу в плазмі крові

Індуктори CYP3A. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз рифампіцину, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на добу з бригатинібом в однократній дозі 180 мг знижувало Cmax бригатинібу на 60 %, AUC0–INF на 80 % (у 5 разів) і AUC0–120 на 80 % (у 5 разів) у порівнянні з монотерапією бригатинібом в дозі 180 мг на добу. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з потужними індукторами CYP3A, включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, рифабутин, фенобарбітал і звіробій.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики продемонструвало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 50 %. Слід уникати одночасного застосування Алунбригу® з помірними індукторами CYP3A, включаючи ефавіренз, модафініл, бозентан, етравірин і нафцилін.

Засоби, плазмові концентрації яких можуть змінюватися під впливом бригатинібу

Субстрати CYP3A. Дослідження на гепатоцитах in vitro показали, що бригатиніб є індуктором CYP3A4. Клінічні дослідження взаємодій лікарських засобів з чутливими субстратами CYP3A не проводились. Бригатиніб може знижувати плазмові рівні одночасно застосовуваних лікарських засобів, які метаболізуються головним чином під впливом CYP3A. Тому слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® із субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (такими як альфентаніл, фентаніл, хінідин, циклоспорин, сиролімус, такролімус), оскільки їх ефективність може зменшитись.

Алунбриг® також може індукувати інші ферменти і транспортери (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, що відповідають за індукування CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рецептора).

Субстрати транспортерів. Одночасне застосування бригатинібу з субстратами P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатраном, колхіцином, правастатином), білком резистентності до раку молочної залози (BCRP) (наприклад, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортером органічних катіонів 1 (OCT1), білком екструзії лікарських засобів і токсинів 1 (MATE1) і 2K (MATE2K) може збільшити концентрації цих засобів у плазмі крові. При одночасному застосуванні Алунбригу® із субстратами цих транспортерів з вузьким терапевтичним діапазоном (такими як дигоксин, дабігатран, метотрексат) пацієнти мають знаходитись під ретельним наглядом.

Особливості щодо застосування

Побічні реакції з боку легень. У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Алунбриг®, можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включно з тими, що вказують на ІХЛ/пневмоніт (див. розділ «Побічні реакції»).

Більшість побічних реакцій з боку легень виникали протягом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1–2-го ступеня зникали після переривання лікування або модифікації дози. Літній вік і більш короткий проміжок часу (менше ніж 7 днів) між останньою дозою кризотинібу і першою дозою лікарського засобу Алунбриг® асоціювалися зі збільшенням частоти виникнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховувати при призначенні терапії лікарським засобом Алунбриг®. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХЛ або медикаментозного пневмоніту були виключені з опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізніше під час лікування препаратом Алунбриг®.

Пацієнти потребують спостереження щодо появи нових симптомів або загострення симптомів з боку органів дихання (задишки, кашлю тощо), особливо в перший тиждень лікування. Стан будь-якого пацієнта, у якого на фоні загострення симптомів з боку органів дихання спостерігаються ознаки пневмоніту, вимагає негайного дослідження. Якщо виникає підозра на наявність пневмоніту, застосування Алунбригу® слід призупинити і оцінити стан пацієнта з метою виявлення інших причин розвитку симптомів (наприклад, легеневої емболії, прогресування пухлини та інфекційної пневмонії). Дозу слід модифікувати відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки артеріальної гіпертензії (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати артеріальний тиск. Артеріальну гіпертензію необхідно лікувати відповідно до стандартних рекомендацій з контролю артеріального тиску. Частоту серцевих скорочень слід вимірювати частіше, якщо не можна уникнути одночасного застосування лікарського засобу, що викликає брадикардію. У разі розвитку тяжкої гіпертензії (3-го ступеня чи більше) застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення гіпертензії до 1-го ступеня чи вихідного рівня. Дозу слід модифікувати відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Брадикардія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки брадикардії. Слід з обережністю застосовувати Алунбриг® в комбінації з іншими препаратами, які здатні спричиняти брадикардію. Необхідно регулярно вимірювати частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск.

Якщо виникає симптоматична брадикардія, слід призупинити лікування препаратом Алунбриг® і оцінити дію супутніх лікарських засобів, які здатні спричиняти брадикардію. Після відновлення слід відповідно модифікувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку небезпечної для життя брадикардії, якщо не виявлено жодного супутнього лікарського засобу, що сприяє розвитку брадикардії, або у випадку рецидиву, лікування препаратом Алунбриг® слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Порушення зору. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки порушення зору (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які порушення зору. У разі появи нових симптомів чи загострення тяжких симптомів з боку органів зору слід розглянути можливість офтальмологічного огляду та зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівня КФК (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які випадки незрозумілого болю у м’язах, чутливості чи слабкості. Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівень КФК. Якщо підвищення рівня КФК значуще і якщо це пов’язано з болем у м’язах або слабкістю, застосування лікарського засобу Алунбриг® слід призупинити і модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівнів ферментів підшлункової залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівнів амілази та ліпази (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. У разі значного відхилення лабораторних показників застосування лікарського засобу Алунбриг® слід призупинити і модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатотоксичність. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівнів печінкових ферментів [аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ)] та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). До початку терапії лікарським засобом Алунбриг® слід перевірити функцію печінки, включаючи визначення рівнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а потім проводити ці дослідження кожні два тижні протягом перших 3 місяців лікування. Надалі слід періодично проводити ці аналізи. У разі значного відхилення лабораторних показників лікування слід призупинити і модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гіперглікемія. У пацієнтів, яким застосовували Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівня глюкози в сироватці крові. До початку терапії лікарським засобом Алунбриг® слід перевірити рівень концентрації глюкози натще в сироватці крові та періодично виконувати це дослідження в ході лікування.

За необхідності слід ініціювати або оптимізувати антигіперглікемічне лікування. Якщо не вдається досягти належного гіперглікемічного контролю за допомогою оптимальної медикаментозної корекції, застосування лікарського засобу Алунбриг® слід призупинити до досягнення гіперглікемічного контролю: після відновлення можна розглянути зниження дози, як описано в таблиці 5, або припинити застосування препарату Алунбриг® назавжди.

Взаємодія лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з потужними інгібіторами CYP3A. Якщо одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу препарату Алунбриг® слід знизити з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A, слід поновити лікування препаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносилась до початку терапії сильним інгібітором CYP3A.

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з сильними та помірними індукторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фертильність. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну негормональну контрацепцію під час лікування препаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийому останньої дози. Чоловікам, які мають партнерок репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози лікарського засобу Алунбриг® (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лактоза. Алунбриг® містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози та галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінкам репродуктивного віку, які отримують Алунбриг®, слід рекомендувати уникати вагітності, а чоловікам, які отримують Алунбриг®, — не зачинати дитину під час лікування. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну негормональну контрацепцію під час лікування препаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийому останньої дози. Чоловікам, які мають партнерок репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози лікарського засобу Алунбриг®.

Вагітність.

У разі застосування вагітними жінками Алунбриг® може шкідливо впливати на плід. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу Алунбриг® вагітним жінкам відсутні. Алунбриг® не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан матері потребує лікування цим препаратом. Якщо Алунбриг® застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час застосування цього лікарського засобу, вона має знати про потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується Алунбриг® у грудне молоко матері. Наявні дані не виключають можливості проникнення в грудне молоко матері. Під час лікування препаратом Алунбриг® годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Клінічні дані стосовно впливу лікарського засобу Алунбриг® на фертильність людини відсутні. За даними досліджень токсичності при повторному введенні у самців тварин, Алунбриг® може зменшувати фертильність у чоловіків. Клінічна значущість цих даних для фертильності людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Алунбриг® має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або управляти механізмами. Проте під час керування автотранспортом або іншими механізмами необхідно дотримуватися обережності, оскільки під час застосування лікарського засобу Алунбриг® у пацієнтів можуть виникати порушення зору, запаморочення або втомлюваність.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Алунбриг® має розпочинати і контролювати лікар з досвідом застосування протиракових лікарських засобів.

ALK-позитивний статус НДКРЛ слід встановити до початку терапії лікарським засобом Алунбриг®. Для відбору пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ необхідно використовувати відповідний валідований аналіз на виявлення ALK. Аналіз для підтвердження ALK-позитивного статусу НДКРЛ повинні проводити лабораторії, які довели свою кваліфікацію у проведенні досліджень із застосуванням специфічної методики.

Дози

Рекомендована початкова доза Алунбригу® становить 90 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з подальшим застосуванням дози 180 мг один раз на добу.

Якщо застосування Алунбригу® переривається на 14 днів чи більше з інших причин, ніж виникнення побічних реакцій, лікування слід поновити в дозі 90 мг один раз на добу протягом 7 днів перед тим, як збільшити дозу до такої, що раніше добре переносилась.

Якщо прийом дози пропущено або виникає блювання після прийому дози, не слід вводити додаткову дозу, а наступну дозу приймати в запланований час.

Лікування слід продовжувати доти, доки не спостерігатиметься клінічна користь.

Коригування дози

Може виникати потреба у перериванні лікування або у зменшенні дози, що пов’язано з індивідуальною безпекою та переносимістю. Рівні зниження дози Алунбригу® наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Рекомендовані рівні зниження дози Алунбригу®

Доза	Рівні зниження дози
	Перший	Другий	Третій
90 мг один раз на добу (перші 7 днів)	зменшити до 60 мг один раз на добу	повністю припинити	не застосовується
180 мг один раз на добу	зменшити до 120 мг один раз на добу	зменшити до 90 мг один раз на добу	зменшити до 60 мг один раз на добу

Застосування лікарського засобу Алунбриг® слід повністю припинити, якщо пацієнт не в змозі переносити дозу 60 мг один раз на добу.

Рекомендації щодо модифікації дози Алунбригу® для контролю побічних реакцій наведені в таблиці 6.

Таблиця 6. Рекомендовані модифікації дози Алунбригу® у разі побічних реакцій

Побічні реакції	Тяжкість*	Модифікація дози
Інтерстиціальна хвороба легенів (ІХЛ) / пневмоніт	Ступінь 1	Якщо реакція виникає протягом перших 7 днів лікування, слід відмовитися від прийому Алунбригу® до відновлення пацієнта до стану перед початком терапії, потім відновити прийом препарату в тій же дозі, але не підвищувати до 180 мг один раз на добу. Якщо ІХЛ/пневмоніт виникає після перших 7 днів лікування, слід відмовитися від прийому Алунбригу® до відновлення пацієнта до стану перед початком терапії, а потім відновити прийом препарату в тій же дозі. Якщо ІХЛ/пневмоніт рецидивує, прийом Алунбригу® слід повністю припинити.
	Ступінь 2	Якщо ІХЛ/пневмоніт виникає протягом перших 7 днів лікування, слід відмовитися від прийому Алунбригу® до відновлення пацієнта до початкового рівня, а потім відновити прийом з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5, і не збільшувати до 180 мг один раз на добу. Якщо ІХЛ/пневмоніт виникає після перших 7 днів лікування, слід відмовитися від прийому Алунбригу® до відновлення пацієнта до стану перед початком терапії. Прийом Алунбригу® слід відновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5. Якщо ІХЛ/пневмоніт рецидивує, прийом Алунбригу®  слід повністю припинити.
	Ступінь 3 або 4	Прийом Алунбригу®  слід повністю припинити.
Гіпертензія	Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня (САТ ≥ 160 мм рт. ст. або ДАТ ≥ 100 мм рт. ст., показане медичне втручання, застосування більше одного лікарського засобу або призначення більш інтенсивної терапії, ніж раніше)	Застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення артеріальної гіпертензії до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і   ДАТ < 90 мм рт. ст.), а потім поновити в тій самій дозі. Якщо гіпертонія 3-го ступеня рецидивує, слід відмовитись від прийому Алунбригу®, поки гіпертонія не відновиться до ступеня ≤ 1, а потім відновити його з наступної нижчої дози відповідно до таблиці 5 або повністю припинити прийом.
	Артеріальна гіпертензія 4-го ступеня (небезпечні для життя наслідки, показане негайне втручання)	Застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення гіпертензії до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і ДАТ < 90 мм рт. ст.), а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5, або повністю припинити. У разі рецидиву артеріальної гіпертензії 4-го ступеня застосування Алунбригу® слід повністю припинити.
Брадикардія (серцеві скорочення менше 60 уд/хв)	Симптоматична брадикардія	Слід відкласти прийом Алунбригу® до відновлення до безсимптомної брадикардії або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/хв чи вище. Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє брадикардію, виявлено та припинено його застосування або його дозу скориговано, прийом Алунбригу® слід продовжити в тій самій дозі після відновлення до безсимптомної брадикардії або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/хв чи вище. Якщо не був виявлений супутній лікарський засіб, що викликає брадикардію або лікування такими засобами не було припинене, або дозу засобів не було скориговано, після повернення до безсимптомної брадикардії або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/хв чи вище слід поновити застосування Алунбригу® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.
	Брадикардія з небезпечними для життя наслідками, показане негайне втручання	Якщо супутній лікарський засіб, що сприяє розвитку брадикардії з небезпечними для життя наслідками, був виявлений, лікування ним було припинене або дозу його було скориговано, після повернення до безсимптомної брадикардії або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/хв чи вище слід поновити застосування Алунбригу® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5. Алунбриг® слід остаточно відмінити, якщо не виявлено супутній лікарський засіб, що має вплив. У разі рецидиву застосування лікарського засобу Алунбриг® слід повністю припинити.
Підвищення рівня КФК	3-й або 4-й ступінь підвищення рівня КФК (> 5,0 × ВМН) з болем у м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2	Застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі. У разі рецидиву підвищення рівня КФК 3-го або 4-го ступеня з болем у м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2 застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.
Підвищення рівнів ліпази та амілази	Підвищення рівнів ліпази та амілази 3-го ступеня (> 2,0 × ВМН)	Застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення до 1-го ступеня чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі. У разі рецидиву підвищення рівнів ліпази або амілази 3-го ступеня застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення до 1-го ступеня чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.
	Підвищення рівнів ліпази або амілази 4-го ступеня (> 5,0 × ВМН)	Застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення до 1-го ступеня чи нижче (≤ 1,5 × ВМН), а потім поновити терапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.
Гепатотоксичність	Підвищення рівнів АЛТ або АСТ 3-го ступеня чи більше (> 5,0 × ВМН) та білірубіну ≤ 2,0 × ВМН	Застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення до вихідного рівня або до рівня 3 × ВМН, а потім поновити терапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.
	Підвищення рівнів АЛТ або АСТ 2-го ступеня або нижче (> 3 × ВМН) із супутнім підвищенням рівня загального білірубіну, що перевищує ВМН більш ніж в 2 рази за відсутності холестазу або гемолізу	Прийом Алунбригу® слід повністю припинити.
Гіперглікемія	3-го ступеня (більше 250 мг/дл або 13,9 ммоль/л) або вище	Якщо адекватного гіперглікемічного контролю неможливо досягти при оптимальному лікуванні, слід відмовитися від прийому Алунбригу®, поки не буде досягнуто належного контролю гіперглікемії. Після нормалізації стану може бути відновлений прийом Алунбригу® в наступній нижчій дозі за таблицею 5 або остаточно припинено його застосування.
Зорове порушення	Ступінь 2 або 3	Слід утриматись від прийому Алунбригу® до відновлення до ступеня 1 або вихідного рівня, а потім відновити прийом у наступному нижчому рівні дози згідно з таблицею 5.
	Ступінь 4	Прийом Алунбригу®  слід повністю припинити.
Інші побічні реакції	Ступінь 3	Застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення до вихідного рівня, а потім поновити на тому самому рівні дози. У разі рецидиву випадку 3-го ступеня застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення до вихідного рівня, а потім поновити на наступному нижчому рівні дози, як описано в таблиці 5, або припинити назавжди.
	Ступінь 4	Слід утриматись від прийому Алунбригу® до відновлення до вихідного рівня, а потім відновити прийом у наступному нижчому рівні дози згідно з таблицею 5. Якщо реакція 4-го ступеня повторюється, слід відмовитись від прийому Алунбригу® до відновлення до початкового рівня, а потім відновити в наступному нижчому рівні дози відповідно до таблиці 5 або остаточно припинити прийом препарату.
уд/хв — удари на хвилину КФК — креатинфосфокіназа ДАТ — діастолічний артеріальний тиск САТ — систолічний артеріальний тиск ВМН — верхня межа норми

*Згідно із Загальними критеріями термінології для класифікації побічних реакцій Національного інституту раку США. Редакція 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Обмежені дані з безпеки та ефективності застосування Алунбригу® для пацієнтів віком від 65 років свідчать про те, що пацієнти літнього віку не потребують коригування дози. Дані щодо застосування лікарського засобу пацієнтам віком від 85 років відсутні.

Порушення функції печінки

Пацієнти з легким (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) чи помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не потребують корекції дози Алунбригу. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) рекомендується знижена початкова доза 60 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуванням дози 120 мг один раз на добу.

Порушення функції нирок

Пацієнти з легким або помірним порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) не потребують корекції дози Алунбригу®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв) рекомендується знижена початкова доза 60 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуванням дози 90 мг один раз на добу. Пацієнти з тяжким порушенням функції нирок потребують ретельного спостереження щодо появи нових симптомів або погіршення наявних симптомів з боку органів дихання, що можуть вказувати на

Аналоги:

• Луцибрига lucibriga 90мг №30 (бригатиниб) алунбриг, Луціус індія
• Алунбриг таб.в/о 180мг№28(7x4), Такеда австрия гмбх австрия
• Алунбриг таб.в/о 90мг№28(7x4), Такеда австрия гмбх австрия