Дакоген 50мг №1 ліоф. децитабин

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин (5-аза-2'-деоксицитидин) - аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к "старению" клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях ( > 10-4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПЭ) или частичный (ЧЭ) эффект наблюдался у пациентов из всех групп риска по классификации IPSS . Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (таблица 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска

Степень риска по IPSS

Дакоген

Поддерживающая терапия

 

Общая частота эффекта
(ПЭ+ЧЭ)

Медиана срока до перехода в ОМЛ* или смерти (дни)

Общая частота эффекта (ПЭ+ЧЭ)

Медиана срока до перехода в ОМЛ или смерти (дни)

все больные

15/89
(17%)

340

0/81

219

промежуточный-2 и высокий

11/61
(18%)

335

0/57

189

промежуточный-2

8/38
(21%)

371

0/36

263

высокий

3/23
(13%)

260

0/21

79

* - ОМЛ - острый миелолейкоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетика децитабина была изучена у 14 онкологических больных, получавших препарат в дозе 15 мг/м2 путем 3-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью каждые 8 ч в течение 3 последовательных дней.

Распределение

Фармакокинетика децитабина соответствует многокамерной модели распределения T1/2 в терминальной фазе выведения примерно 0,78 ч. Сmах в плазме крои составляет 77 нг/мл, AUC составляет 157 нг ? ч/мл. Кумуляции препарата при указанной схеме применения не наблюдалось. При введении Дакогена 23 больным путем 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 последовательных дней получены аналогичные данные по фармакокинетике.

После в/в введения онкологическим больным Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 70 л/м2, что указывает на проникновение препарата в периферические ткани. Связывание препарата с белками плазмы крови крайне низкое ( < 1%). Кроме того, децитабин плохо связывается с P-гликопротеином.

Метаболизм

В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается в ДНК ДНК-полимеразой. Данные in vitro свидетельствуют о том, что Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с деаминированием цитидин-деаминазой в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. До настоящего времени метаболиты децитабина in vivo однозначно не идентифицированы. Однако высокий общий клиренс и незначительное выведение неизмененного вещества с мочой ( < 1% введенной дозы) позволяют предположить существенный метаболизм вещества in vivo.

Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Выведение

После в/в введения онкологическим больным клиренс активного вещества из плазмы в среднем составляет примерно 130 л/ч ? м2. Индивидуальный разброс этого показателя составляет примерно 50%. В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась.

Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Дакоген флакон, 50 мг инструкция на украинском

Латинское название	Форма выпуска
Упаковка	Фармакологическое действие
Показания	Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью	Особые указания
Состав	Способ применения и дозы
Побочные действия	Лекарственное взаимодействие
Передозировка	Условия хранения
Срок годности	Действующее вещество
Похожее видео

латинська назва

DACOGEN

Форма випуску

Ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

упаковка

У флаконі 20 мл (129,6 мг). У картонній упаковці 1 флакон.

Фармакологічна дія

Фармакодинаміка

Протипухлинний препарат, антиметаболит. Децітабін (5-аза-2'-деоксіцітідін) - аналог нуклеозиду цитозину, який в малих дозах селективно пригнічує активність ДНК-метилтрансферази, що призводить до гіпометілірованіе промоторів генів-супресорів, їх реактивації, індукції клітинної диференціювання або до "старіння" клітин з наступною їх запрограмованої загибеллю. У високих концентраціях (> 10-4 М) децітабін має виражену цитотоксичну дію.

Повний (ПЕ) або частковий (ЧЕ) ефект спостерігався у пацієнтів з усіх груп ризику за класифікацією IPSS. Однак у хворих з проміжним-2 і високим ризиком сприятливий ефект був більш виражений (таблиця 1).

Таблиця 1. Залежність ефективності від ступеня ризику

Ступінь ризику по IPSS

Дакоген

підтримуюча терапія

 

Загальна частота ефекту
(ПЕ + ЧЕ)

Медіана терміну до переходу в ГМЛ * або смерті (дні)

Загальна частота ефекту (ПЕ + ЧЕ)

Медіана терміну до переходу в ГМЛ чи смерті (дні)

всі хворі

15/89
(17%)

340

0/81

219

проміжний-2 і високий

11/61
(18%)

335

0/57

189

проміжний-2

8/38
(21%)

371

0/36

263

високий

3/23
(13%)

260

0/21

79

* - ГМЛ - гострий мієлолейкоз.

Фармакокінетика

Фармакокінетика децітабіна була вивчена у 14 онкологічних хворих, які отримували препарат в дозі 15 мг / м 2 шляхом 3-годинної в / в інфузії з постійною швидкістю кожні 8 год протягом 3 послідовних днів.

розподіл

Фармакокінетика децітабіна відповідає багатокамерною моделі розподілу T 1/2 в термінальній фазі виведення приблизно 0,78 ч. З mах в плазмі крої становить 77 нг / мл, AUC становить 157 нг? ч / мл. Накопичення лікарського засобу при вказаній схемі застосування не спостерігалося. При введенні Дакогена 23 хворим шляхом 1-годинної інфузії щодня протягом 5 послідовних днів отримані аналогічні дані з фармакокінетики.

Після в / в введення онкологічним хворим V d децітабіна в рівноважному стані становить приблизно 70 л / м 2, що вказує на проникнення препарату в периферичні тканини. Зв'язування препарату з білками плазми крові вкрай низька (<1%). Крім того, децітабін погано пов'язується з P-глікопротеїном.

метаболізм

У клітинах децітабін піддається послідовному фосфорилированию фосфокінази до відповідного трифосфата, який вбудовується в ДНК ДНК-полімеразою. Дані in vitro свідчать про те, що 450 не бере участі в метаболізмі децітабіна. Основний шлях метаболізму децітабіна, швидше за все, пов'язаний з деамінування цітідін-деамінази в печінці, а також в гранулоцитах, епітелії кишечника і в плазмі крові. До теперішнього часу метаболіти децітабіна in vivo однозначно не ідентифіковані. Однак високий загальний кліренс і незначне виведення незміненого речовини з сечею (<1% введеної дози) дозволяють припустити істотний метаболізм речовини in vivo.

Можлива фармакокінетична лікарський взаємодія з іншими препаратами, що піддаються в клітинах послідовному фосфорилированию внутрішньоклітинними фосфокінази (наприклад, з цитарабіном) і / або метаболізму ферментами, які беруть участь в інактивації децітабіна (наприклад, з цітідін-деамінази).

виведення

Після в / в введення онкологічним хворим кліренс активної речовини з плазми в середньому становить приблизно 130 л / год? м 2. Індивідуальний розкид цього показника становить приблизно 50%. У незміненому вигляді, мабуть, виводиться лише незначна частина введеного децітабіна.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Фармакокінетика децітабіна в групах хворих з порушеннями функції нирок і печінки не вивчалася.

Досліджень залежності фармакокінетики від статі, віку і раси пацієнта не проводилося.

показання

Мієлодиспластичний синдром (МДС) всіх типів у раніше лікованих і нелікованих хворих, в т.ч .:

первинний і вторинний; всі типи по французько-американо-британської класифікації FAB і проміжного-1, проміжного-2 і високого ризику за міжнародною шкалою оцінки ризику IPSS. Протипоказання
вагітність; період лактації; підвищена чутливість до децітабіну.

З обережністю: і під контролем стану для виявлення симптомів токсичності слід застосовувати препарат у пацієнтів з порушеннями функції печінки (активність трансаміназ більш ніж в 2 рази вище норми, вміст білірубіну в сироватці крові> 25,7 мкмоль / л) або нирок (креатинін сироватки крові > 177 мкмоль / л). Можливість застосування препарату у таких пацієнтів не встановлена.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Дакоген протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Дакоген надає тератогенну дію. Ефекти Дакогена у вагітних жінок в спеціально спланованих і контрольованих дослідженнях не вивчалися.

В період лікування Дакогеном жінкам репродуктивного віку і чоловікам слід використовувати адекватні методи контрацепції. Жінкам слід уникати вагітності (в т.ч. при лікуванні препаратом статевого партнера). При необхідності призначення препарату при вагітності, а також якщо вагітність наступила в період лікування, жінок слід проінформувати про шкоду препарату для плода. Децітабін порушує фертильність у чоловіків і надає мутагенну дію.

Невідомо, чи виділяється децітабін або його метаболіти з грудним молоком. Дакоген в період грудного вигодовування протипоказаний, тому при необхідності застосування Дакогена в період лактації грудне вигодовування слід припинити.

В експериментальних дослідженнях показано, що Децітабін надає тератогенну дію у щурів і мишей.

особливі вказівки

Дакоген може посилювати наявну у хворих МДС миелосупрессию і її наслідки. Її викликає Дакогеном миелосупрессия оборотна. При наявності мієлосупресії або її ускладнень застосування Дакогена може бути призупинено або доза може бути знижена.

Перед початком лікування оцінюють функцію печінки і концентрацію креатиніну в крові.

Слід регулярно, перед кожним циклом лікування, і за показаннями проводити повний аналіз клітинного складу крові, включаючи кількість тромбоцитів.

Через можливість розвитку безпліддя в результаті застосування Дакогена чоловікам рекомендується отримати консультацію про можливості консервації сперми до початку лікування.

Використання в педіатрії

Безпека і ефективність препарату у дітей не встановлені.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги

Досліджень впливу децітабіна на здатність керувати автотранспортом і механізмами не проводилось. При наявності слабкості, стомлюваності, запаморочення, анемії пацієнт повинен проявляти обережність при керуванні автотранспортом та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

склад

1 флакон містить:

Активні речовини: децітабін 50 мг.

Допоміжні речовини: калію дигідрофосфат - 68 мг, натрію гідроксид - 11,6 мг; натрію гідроксиду розчин 1М або хлористоводневої кислоти розчин 1М - qs (використовуються при необхідності коригування pH ліофілізату).

Спосіб застосування та дози

Дакоген слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування хворих мієлодиспластичним синдромом.

Дакоген вводять шляхом в / в інфузії. Центральний венозний катетер не потрібно.

Дакоген розчиняють в 10 мл стерильної води для ін'єкцій. Відразу після приготування препарат розбавляють інфузійнимирозчинами (0,9% розчином хлориду натрію, 5% розчином глюкози або розчином Рінгера з лактатом).

Премедикація для профілактики нудоти і блювоти зазвичай не рекомендується, хоча може проводитися при необхідності.

Рекомендується проводити мінімум 4 циклу лікування, проте для досягнення повного або часткового ефекту може знадобитися більш тривале лікування. Після досягнення повного ефекту слід проводити мінімум 2 наступних циклу лікування. Досвід проведення більш 8 циклів лікування обмежений. У кожному циклі лікування Дакоген застосовують у фіксованій дозі 15 мг / м 2 шляхом безперервної 3-годинний в / в інфузії кожні 8 годин протягом 3 днів (тобто всього 9 доз в циклі). Цей цикл повторюють кожні приблизно 6 тижнів, в залежності від клінічного ефекту і токсичності. Загальна добова доза не повинна перевищувати 45 мг / м 2, а сумарна доза за цикл - 135 мг / м 2. У разі пропуску чергової дози лікування слід відновити якомога швидше.

Якщо після 4 циклів лікування гематологічні показники (вміст тромбоцитів і абсолютний вміст нейтрофілів) не повернуться до вихідного рівня, а також у разі прогресування захворювання (збільшення кількості бластних клітин в кістковому мозку або периферичної крові) у пацієнта може бути встановлено відсутність відповіді на лікування, і слід розглянути можливість проведення альтернативної терапії.

корекція дози

Якщо для відновлення гематологічних показників (нейтрофілів до 1000 / мл і більше, тромбоцитів до 50000 / мкл і більше) потрібно понад 6 тижнів, то початок наступного циклу відкладають на термін до 2 тижнів і дозу знижують за наступною схемою:

Для відновлення потрібно менше 8 тижнів: дозу Дакогена для наступного циклу знижують до 11 мг / м 2 кожні 8 год протягом 3 днів (33 мг / м 2 / добу протягом 3 днів). Для відновлення потрібно більше 8 тижнів: слід провести обстеження для виявлення прогресування захворювання. При відсутності прогресування захворювання (тобто при виявленні повного ефекту, часткового ефекту, гематологічного поліпшення або стабілізації захворювання) дозу Дакогена для наступного циклу знижують до 11 мг / м 2 кожні 8 год протягом 3 днів (33 мг / м 2 / добу протягом 3 днів).

При розвитку мієлосупресії або її ускладнень терапія Дакогеном може бути припинена або зменшена доза, як зазначено вище. Терапія може бути відновлена ??тільки після усунення активної і неконтрольованої інфекції.

При наявності будь-якого з наступних біохімічних змін застосування Дакогена відновлюють тільки після їх нормалізації до вихідного рівня або нормального діапазону: креатинін сироватки> 2 мг / дл; рівень АЛТ і загального білірубіну більше ніж в 2 рази вище верхньої межі норми.

Приготування інфузійного розчину і правила поводження з препаратом

Вміст флакона призначений тільки для одноразового застосування.

Слід уникати контакту розчину зі шкірою і користуватися захисними окулярами. Слід виконувати стандартні процедури поводження з протипухлинними препаратами.

Дакоген в асептичних умовах розчиняють в 10 мл стерильної води для ін'єкцій. Після розчинення кожен 1 мл отриманого розчину містить приблизно 5,0 мг децітабіна при рН 6,8-7.

Відразу після приготування препарат розбавляють інфузійнимирозчинами (0,9% розчином хлориду натрію, 5% розчином глюкози або розчином Рінгера з лактатом) до кінцевої концентрації 0,1-1 мг / мл.

Якщо розчин для інфузій не буде використовуватися протягом протягом 15 хв після приготування, то ліофілізат в асептичних умовах розчиняють в 10 мл стерильної води для ін'єкцій і потім розбавляють холодним інфузійних розчином (від 2 ° до 8 ° С) і зберігають при температурі від 2 ° до 8 ° С не більше 7 ч.

Побічні дії

Найбільш важливі і часті побічні ефекти децітабіна - це мієлосупресія і її наслідки.

Результати клінічних досліджень

Безпека децітабіна була вивчена у 170 хворих мієлодиспластичним синдромом. Побічні ефекти, що спостерігалися у> 5% хворих, які отримували Дакоген в цьому дослідженні, представлені в таблиці 2.

Таблиця 2. Побічні ефекти, що спостерігалися у> 5% хворих, які отримували децітабін

Система / орган по MEDDRA

Децітабін 15 мг / м 2
(n = 83) *

підтримуюча терапія
(n = 81)

Інфекції і колонізація

пневмонія **

22

14

інфекції сечовивідних шляхів

7

2

синусит

5

2

панцитопенія ***

 

 

сепсис ***

 

 

септичний шок ****

 

 

Кров і лімфатична система

нейтропенія **

90

72

тромбоцитопенія **

89

79

анемія

82

74

фебріл'ная нейтропенія

29

6

лейкопенія

28

14

Нервова система

головний біль

28

14

З боку дихальної системи

Носова кровотеча

14

19

З боку травної системи

нудота

42

16

діарея

34

16

блювота

25

9

загальні реакції

лихоманка

53

28

* - в цю групу були включені 89 хворих, але лікування отримали тільки 83.

** - включаючи летальні випадки.

*** - зареєстровані у хворих, які отримували децітабін в клінічних дослідженнях МДС і гематологічних і негематологічних пухлин, включаючи летальні випадки.

**** - зареєстровані у хворих, які отримували децітабін в клінічних дослідженнях МДС і гематологічних і негематологічних пухлин.

лікарська взаємодія

Її викликає децітабіном миелосупрессия може посилюватися іншими протипухлинними препаратами.

Вплив супутньої терапії на децітабін

Оскільки зв'язування децітабіна з білками плазми крові in vitro вкрай низька (<1%), то малоймовірно, що він буде витіснений іншими препаратами. Можлива фармакокінетична лікарський взаємодія з іншими препаратами, що піддаються в клітинах послідовному фосфорилированию внутрішньоклітинними фосфокінази (наприклад, з цитарабіном) і / або метаболізму ферментами які беруть участь в інактивації децітабіна (наприклад, з цітідін-деамінази).

Дані in vitro свідчать про те, що децітабін є слабким субстратом для Р-глікопротеїну (P-gp) і тому частіше за все не взаємодіє з інгібіторами P-gp.

Вплив децітабіна на супутню терапію

Оскільки зв'язування децітабіна з білками плазми крові in vitro вкрай низька (<1%), то малоймовірно, що він витіснить пов'язані з білками препарати з плазми. Децітабін є слабким інгібітором основних ізоферментів системи цитохрому Р450 людини: величини IC50 щодо CYP1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4 перевищували 5700 нг / мл. Ці значення вище Cmax децітабіна в плазмі крові хворих (<100 нг / мл), які отримували рекомендовані дози препарату. Аналогічно, децітабін в концентраціях до 2280 нг / мл, тобто значно перевищують Cmax в плазмі крові при використанні рекомендованої дози препарату, не стимулює активності основних ферментів системи цитохрому Р450 людини (CYP1А2, 2В6, 2С9, 3А4 / 5) in vitro.

Децітабін в концентраціях до 2280 нг / мл є слабким інгібітором опосредуемого через P-gp транспорту in vitro, і тому навряд чи може впливати на опосредуемий через P-gp транспорт інших препаратів.

Фармацевтична несумісність ь

За відсутності спеціальних досліджень несумісності, цей препарат не можна змішувати з іншими препаратами. Дакоген не можна вводити через один в / в катетер з іншими препаратами.

Передозування

Випадків прямий передозування децітабіна не з'являлися.

Симптоми: у ранніх клінічних дослідженнях і в літературі описано посилення мієлосупресії, включаючи тривалу нейтропенію і тромбоцитопенію при застосуванні в дозах, що перевищують рекомендовані в даний час. Токсичність, швидше за все, буде проявлятися вираженими побічними реакціями, в основному мієлосупресією.

Лікування: специфічного антидоту немає. Проведення підтримуючої терапії.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 15 ° до 30 ° С в оригінальній упаковці.

Термін придатності

3 роки.

Діюча речовина

Децітабін

Аналоги:

• Дакоген (децитабин) 50мг фл. №1, Janssen-cilag, италия