Гиления 0.5мг №28 капс. гіленія/ фінголімод

Склад

діюча речовина: fingolimod;

1 капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма

Капсулі тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули з білим непрозорим корпусом та яскраво-жовтою непрозорою кришкою; радіальне тиснення чорним чорнилом “FTY 0.5 mg” на кришечці та дві радіальні смужки на корпусі, нанесені жовтим чорнилом; розмір капсулі: 3;

вміст капсули: порошок від білого до білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресанти. Код ATX L04A A27.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Механізм дії

Фінголімод – це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується зфінгозінкіназою до активного метаболіту – фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв'язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр, щоб зв'язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на у центральній нервній системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, у ЦНС, де вони могли брати участь у запаленні нерва та пошкодженні нервної тканини. Дослідження на тваринах та експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію із S1P-рецепторами на нервних клітинах.

Фармакодинамічні ефекти

Впродовж 4-6 годин після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При неперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватися протягом 2-ти недневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл, або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл щонайменше одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- та В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15-20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам'яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1-2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.

Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень та затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається у перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь або шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого вікіду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень та реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0,5 і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов'язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсованого видиху (FEV 1 ) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27-75%. Однак одноразове введення фінголімоду у дозі ≥5 мг (що у 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов'язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5, 1,25 або 5 мг не пов'язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Особи, які отримують лікування фінголімодом, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні бета-агоністи.

Фармакокінетика.  

Дані щодо фармакокінетики були получені у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом та у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається медленно (Т max  – 12-16 годин) і екстенсивно ( > 85 %). 2 місяців після застосування 1 раз на день, а стаційні рівні приблизно у 10 разів вищі ніж після застосування першої дози.

Прийом їжі не впливає на max  або експозицію (AUC) фінголімоду. C max  фінголімоду фосфату була збільшена на 34 %, а AUC не змінилася. Тому препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від їди.

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах із фракцією у клітинах крові – 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові – max  фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % та 103 % відповідно. тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П'ю) C max  фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. зі середньою або тяжкою печінковою недостатністю.

Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П'ю). Фінголімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкими та середньої тяжкості порушеннями функції печінки.

Клінічний досвід та результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат Гіленія пацієнтам віком від 65 років.

Діти

Є обмежена кількість даних з дослідження ніркової трансплантації, до якої було включено 7 дітей віком від 11 років (дослідження FTY720A0115). Порівняння цих даних з такими дорослими здоровими добровольцями має обмежене значення, і неможливо зробити обґрунтовані висновки щодо фармакокінетичних властивостей фінголімоду у дітей.

Показання

Гіленію показано як монотерапію, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів:

• Пацієнти із високою активністю.

До цієї групи належать пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені в розділах «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»), не показавши терапевтичного ефекту .

• Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених кострів чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних кострів порівняно з попереднім МРТ.

Протипоказання

Синдром імунодефіциту.

Протипоказано пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом до терапії).

Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Протипоказано пацієнтам із новоутвореннями.

Протипоказано пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П'ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Інфаркт міокарда, який стався в останні 6 місяців.

Нестабільна стенокардія.

Інсульт.

Транзиторна ішемічна атака.

Декомпенсовано серцеву недостатність, що вимагає госпіталізації.

Серцева недостатність класу ІІІ/ІV.

Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня типу Мобітц II або атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня.

Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).

Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.

Одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу Іа та класу ІІІ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуно-модулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалося зростанням частоти розвитку інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Гіленія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій і тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Препарати, що індукують розвиток брадикардії

Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол та дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Іа та ІІІ, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через частоту серцевих скорочень.

Введення однієї дози фінголімоду разом із ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.

Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Гіленія, слід звернутися за консультацією до кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, що не знижують частоту серцевого ритму, або відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь у його метаболізмі, особливо в разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення експозиції фінголімоду та фінголімоду фосфату (AUC) у 1,7 раза завдяки інгібіції CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг двічі на день у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімоду та його метаболіту щонайменше такою ж мірою. Оскільки це може потенційно впливати на ефективність, слід з обережністю назначати супутнє застосування цих засобів. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значне вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.

Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об'єму крові у зв'язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.

Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами

Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.

При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину чи фінголімоду відмічено не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4. Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їх експозицію.

Особливості застосування

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується часовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов'язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає.

Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годин. Цей ефект після застосування зберігається протягом декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м'яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування препарату в середньому частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, часовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування та пропадали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індукованих фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

Початок лікування препаратом Гіленія пов'язаний із затримками атріовентрикулярної провідності, як правило, атріовентрикулярної блокади першого ступеня (тривалі PR інтервалі на ЕКГ). Атріовентрикулярна блокада іншого ступеня, як правило, тип Мобітця I (Wenckebach), спостерігалася у менш ніж 0,2% випадків у пацієнтів, які отримували 0,5 мг препарату Гіленія у клінічних випробуваннях. Аномалії провідності зазвичай були часовими, безсимптомними, як правило, не вимагали лікування та вжиття заходів протягом перших 24 годин лікування. Поодинокі випадки перехідного процесу, що спонтанно знімають повністю атріовентрикулярну блокаду було зареєстровано під час постмаркетингового використання Гіленія.

До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму та виміряти АТ. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з почасовим вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (в реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно назначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання в період спостереження після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу.

Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серці ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак чи симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму препарат Гіленія протипоказано назначати пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою іншого ступеня (тип Мобітця II) або вище, синдромом слабкості синусового вузла або пацієнтам зі значним збільшенням інтервалу QT (QTc>470 мс (жінки) або >450 )). Оскільки пацієнти з ішемічною хворобою серця (у тому числі зі стенокардією), порушенням мозкового кровообігу, інфарктом міокарда в анамнезі, застійною серцевою недостатністю, зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою гіпертензією або тяжким апно уві сні, що не лікувалися, можуть погано. назначати їм препарат Гіленія протипоказано.

Рекомендується до початку лікування отримати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

Застосування препарату Гіленія пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Іа (такими як хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (такими як аміодароном, соталолом) не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Іа та класу ІІІ асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок застосування препарату Гіленія супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, препарат Гіленія протипоказано назначати одночасно з такими лікарськими засобами. Досвід застосування препарату Гіленія пацієнтам, які отримують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл, дилтіазем або івабрадин), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень. або пілокарпін), обмежень. Оскільки на початку лікування препаратом Гіленія також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих засобів під час початку лікування препаратом Гіленія може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливе адитивне вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Гіленія в більшості випадків не слід назначати пацієнтам, які отримують супутню терапію цими засобами. Призначення препарату Гіленія цим пацієнтам можливе, лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Гіленія рекомендується отримати консультацію кардіолога щодо переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується отримати консультацію кардіолога щодо належного моніторингу першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

У постреєстраційний період спостерігалися окремі явища затримки початку дії протягом 24 годин після першого прийому препарату, включаючи тимчасову асистолію та летальний випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або попередньо існуючим захворюванням. Взаємозв'язок цих явищ із застосуванням препарату Гіленія залишається невизначеним.

Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря протягом 6 годин для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Як тільки після прийому препарату виникнуть симптоми брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть.

Вплив препарату на частоту серцевих скорочень та атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом Гіленія і залежить від тривалості перерви та години від початку лікування препаратом. Після застосування першої дози необхідно організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаційарі, а також повторити моніторинг першої дози та після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування на:

• 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
• більш ніж на 7 днів протягом 3-ї та 4-ї тижні лікування;
• більше 2 нед після одного місяця лікування.

Якщо перерва у лікуванні має меншу тривалість, ніж зазначено вище, то лікування слід продовжувати із застосуванням наступної дози.

Продовження інтервалу QT

У тщательному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, лікування цим засобом призводило до збільшення інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ ≤ 1 . Зв'язку між залежністю доза або експозиція/відповідь фінголімоду та продовженням інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов'язаним із застосуванням фінголімоду, відсутній.

Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів з розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на збільшення інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком збільшення інтервалу QT у клінічні дослідження включені не були. Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до збільшення інтервалу QTc, краще уникнути пацієнтів з релевантними факторами ризику, наприклад гіпокаліємією або вродженим збільшенням інтервалу QT.

Інфекції

Основною фармакодинамічною дією препарату Гіленія є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20-30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.

До початку лікування препаратом Гіленія повинні бути наявні результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів 9 /л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що у клінічних дослідженнях лікування фінголімодом тимчасово припиняли у пацієнтів з абсолютним кількістю лімфоцитів 9 /л.

Початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти у пацієнтів з гострими інфекційними захворюваннями в активній стадії до її завершення.

До початку терапії препаратом Гіленія слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної віспи). Рекомендується, щоб до початку терапії препаратом Гіленія пацієнти, у яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вирусу вітряної віспи (VZV), пройшли тест на виявлення антитіл до вирусу VZ. Рекомендується, щоб попередньо до початку лікування препаратом Гіленія пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл отримали повний курс прививки від вітряної віспи, після чого початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Дія препарату Гіленія на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних. Тому слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. Протягом лікування препаратом Гіленія пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікаря про симптоми інфекційних захворювань.

Слід розглянути тимчасове припинення застосування препарату Гіленія у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а також перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь-ризик.

Повідомлялося про випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції) під час постмаркетингового періоду, після приблизно 2-3 років лікування, хоча точний зв'язок із тривалістю лікування невідомий. Пацієнти з симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад з головним болем, що супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти докладне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити та розпочати адекватну терапію. Мають бути проведені консультації з іншими лікарями (наприклад, з лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом є необхідним.

У післяреєстраційному періоді під час лікування фінголімодом фіксувалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ – це опортуністична інфекція, яку спричиняє вирус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до смерті або тяжкої інвалідності. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2-3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу, хоча точний зв'язок із тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ мали місце у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вирусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вирус JC слід пам'ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вирусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід ураховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вирусу JC не виключає можливості розвитку вирусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (як правило, МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів щодо спостереження за пацієнтами, що знаходяться в групі ризику розвитку ПМЛ. У разі виникнення підозри на ПМЛ необхідно негайно провести МРТ з діагностичними цілями та припинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження щодо виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодом.

Макулярний набряк

У 0,45 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, повідомлялося про розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк у більшості випадків спостерігався протягом перших 3-4 місяців лікування.

Таким чином, через 3-4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо будь-якої години протягом лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.

У пацієнтів із увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів із цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищень. Препарат Гіленія не вивчався у пацієнтів із розсіяним склерозом та супутнім сахарним діабетом. Рекомендовано у пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування та періодично протягом лікування.

Продовження застосування препарату Гіленія пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось. У разі розвитку макулярного набряку у пацієнта рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання щодо відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували препарат Гіленія. Під час проведення клінічних досліджень у 8 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня АЛТ більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8 % пацієнтів, які одержували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалось при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв'язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало будь-якої години протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.

Препарат Гіленія не досліджувався у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (класу С за Чайлдом–П'ю).

Через імунодепресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів з вирусним гепатитом у активній стадії до її завершення.

Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ та білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування препаратом Гіленія. За відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ протягом 1, 3, 6, 9 та 12 місяців лікування і потім періодично. Якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищують ВМН, слід запровадити більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищених рівнів печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН лікування препаратом Гіленія слід припинити та відновити тільки у разі нормалізації рівнів трансаміназ.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать про порушення функції печінки, такими як тошнота, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або чорна січа невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження препарат Гіленія (наприклад, якщо активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіну в сироватці крові).

Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні препарату Гіленія у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки, немає, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Гіленія пацієнтам, які мають значне захворювання печінки в анамнезі.

Інтерференція з серологічними тестами

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гіленія. більшого об'єму крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, і слід дотримуватися особливих застережних заходів при одержанні пацієнтами з неконтрольованою гіпертензією лікування препаратом Гіленія.

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт.ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт.ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5 % пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, та у 3,8 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом Гіленія слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респіраторні ефекти

Незначні дозозалежні зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) та дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Гіленія з 1-го місяця лікування та зберігалися стабільними згодом. Препарат Гіленія слід з обережністю назначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів та хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Синдром зворотної енцефалопатії

У клінічних дослідженнях, а також у постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому зворотної енцефалопатії (PRES) при застосуванні препарату в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, тошноту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору та судоми. Симптоми PRES зазвичай мають зворотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка у діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, слід відмінити препарат Гіленія.

Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами

Не проводилося досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки препарату Гіленія при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на Гіленію. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на Гіленію необхідно враховувати його період напіввиведення та механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування препарату Гіленія, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.

Інтерферону бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат

Зазвичай прийом препарату Гіленія можна розпочинати відразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату.

Наталізумаб або терифлуномід

Слід виявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на препарат Гіленія. Рекомендується докладна оцінка термінів початку лікування в кожному конкретному випадку.

Період виведення звичайно триває до 2-3 місяців після припинення застосування.

Терифлуномід також повільно виводиться з плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду з плазми крові може становити від кількох місяців до 2 років. Як зазначено у короткій характеристикі лікарського засобу терифлуномід, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива – період вимивання не менше 3,5 місяців.

Алемтузумаб

Алемтузумаб має глибокий та тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію препаратом Гіленія після застосування алемтузумабу, крім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.

Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.

Супутнє призначення потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю застосовувати фінголімод разом із потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Базально-клітинна карцинома

Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) у пацієнтів, які отримували препарат Гіленія. Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування, принаймні через один рік, а потім щонайменше 1 раз на рік, враховуючи клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.

Припинення терапії

У разі прийняття рішення про припинення лікування препаратом Гіленія необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод з кровотоку. Відновлення лікування протягом цього періоду години буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату Гіленія може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому потрібна обережність.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

Перед початком лікування препаратом Гіленія жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плоду та необхідність ефективної контрацепції під час лікування препаратом. Оскільки виведення фінголімоду з організму з моменту припинення лікування займає близько двох місяців, потенційний ризик для плода може зберігатися, тому застосування контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.

Вагітність

Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід отримати негативний результат тесту на вагітність. Під час лікування жінкам не слід вагітніти, рекомендується застосування ефективної контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Гіленія, рекомендується припинити застосування препарату.

У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода та вади органів, зокрема загальний артеріальний ствол та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат-рецептор), бере участь у формуванні сосудів протягом ембріогенезу.

Період годування груддю

Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що у 2-3 рази перевищували концентрації у плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.

Фертильність

Дані доклінічних досліджень не вказують, що фінголімод може бути пов'язаний із підвищеним ризиком зниження фертильності.

Немає даних щодо впливу на період пологів та на фертильність у чоловіків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Гіленія не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Проте запаморочення чи сонливість може іноді виникати на початку терапії препаратом Гіленія. На початку лікування рекомендується, щоб пацієнти знаходилися під наглядом протягом 6 годин.

Спосіб застосування та дози

Лікування має бути розпочато та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування

Рекомендована доза препарату Гіленія – 1 капсула по 0,5 мг внутрішньо один раз на день. Препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від їди. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.

Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування:

• на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
• більш ніж на 7 днів протягом 3 та 4 тижні лікування;
• більше 2-х нед після одного місяця лікування.

Якщо перерва у лікуванні має меншу тривалість, ніж зазначено вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози.

Дозування для окремих груп пацієнтів

Порушення функції нірок

Застосування препарату Гіленія пацієнтам із розсіяним склерозом та порушенням функції почок у базових дослідженнях не вивчалося.

Порушення функції печінки

Препарат Гіленія не слід застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П'ю). Хоча немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки від легені до помірного ступеня, цим пацієнтам слід з обережністю розпочинати терапію.

Пацієнти літнього віку

Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.

Пацієнти з діабетом

Застосування препарату Гіленія хворим на розсіяний склероз із супутнім сахарним діабетом не вивчали. Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам із цукровим діабетом, оскільки можливе підвищення ризику виникнення макулярного набряку. Слід проводити регулярні офтальмологічні обстеження цих пацієнтів для виявлення макулярного набряку.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Гіленія дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Наявні дані не дають змоги дати рекомендації щодо дозування.

Передозування

Разові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Щодо дози 40 мг у 5 з 6 осіб спостерігалося про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень зазвичай починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект препарату Гіленія зберігається більше 6 годин і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що пропадала спонтанно.

Якщо передозування відбувається при першому застосуванні препарату Гіленія, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим проведенням ЕКГ, щорічним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску принаймні протягом перших 6 годин.

Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить

Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.

Побічні реакції

Нижче наведені дані про побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Гіленія у дозі 0,5 мг у дослідженнях D2301 (FREEDOMS) та D2309 (FREEDOMS ІІ). Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (>1/10); часто (>1/100 до 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (

Інфекції та інвазії:

дуже часто – інфекції, спричинені вирусом грипу, синусит;

часто – інфекції, спричинені вирусом герпесу, бронхіт, висівкоподібний лишай;

нечасто – пневмонія;

невідомо** – криптококові інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи додаткові кісти та поліпи)

Часто – базальноклітинний рак;

рідко *** – лімфома.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи:

часто – лімфопенія, лейкопенія;

невідомо*** – периферичні набряки.

Порушення з боку імунної системи:

невідомо*** – реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив'янка та набряк Квінке після початку лікування.

Психічні порушення:

часто – депресія;

нечасто – пригнічений настрій.

Порушення з боку нервної системи:

дуже часто – головний біль;

часто – запаморочення, мигрень;

рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES).

Порушення з боку органів зору:

часто – нечіткість зору;

нечасто – макулярний набряк.

Кардіологічні порушення:

часто – брадикардія, атріовентрикулярна блокада;

дуже рідко*** – інверсія зубця T.

Порушення з боку судинної системи:

часто – артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часто – кашель;

часто - диспное.

Порушення з боку травної системи:

дуже часто – діарея;

нечасто** – тошнота.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – екзема, алопеція, свербіж.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини:

дуже часто – біль у спині.

Системні порушення та ускладнення у місці введення:

часто – астенія.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень:

дуже часто – зростання активності печінкових ферментів (зростання рівня АЛТ, гамма-глутамілтрансферази, аспартатамінотрансферази);

часто –зростання рівнів тригліцеридів у крові;

нечасто – зменшення кількості нейтрофілів.

* Не повідомлялося в дослідженнях FREEDOMS, FREEDOMS ІІ та TRANSFORMS. Категорія частоти ґрунтується на розрахунковій експозиції близько 10 000 пацієнтів, які отримували фінголімод у всіх клінічних дослідженнях.

** ПМЛ та криптококові інфекції, зокрема випадки криптококового менінгіту, спостерігалися в рамках постмаркетингового досвіду застосування.

*** Побічні реакції зі спонтанних повідомлень та літератури.

Опис окремих небажаних реакцій

Інфекції

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (65,1 %) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вирусами герпесу, та пневмонія, частіше спостерігалися у пацієнтів, яких лікували препаратом Гіленія.

Декілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні дози 0,5 мг.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема вирусних (включаючи вирус вітряної віспи [VZV], вирус Джона Каннінгема [вірус JC], що спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вирус простого герпесукових [HSV] тому числі за участю дріжджоподібних грибів, включаючи криптококовий менінгіт) чи бактеріальних (зокрема за участю атипових мікобактерій).

Макулярний набряк

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,45 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, та у 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалася нечіткість зору або зниження гостроти зору, але в інших пацієнтів явища були асимптомними та діагностованими при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни препарату Гіленія. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку є підвищеною у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Застосування препарату Гіленія пацієнтам із розсіяним склерозом та цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не вивчали. У дослідженнях трансплантації почки, в яких брали участь пацієнти із цукровим діабетом, лікування препаратом Гіленія у дозі 2,5 мг та 5 мг супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується часовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень – 12-13 ударів за хвилину – під час застосування препарату Гіленія 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталася до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була, як правило, безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість та/або відчуття серцебиття, що пропадали протягом перших 24 годин після початку лікування. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на електрокардіограмі) виникала після початку лікування у 4,7 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета1а для внутрішньом'язового застосування і у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалася менше ніж у 0,2 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому першої дози препарату Гіленія. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження, були здебільшого часовими, безсимптомними та исчезали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптомній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня типу Мобітця I.

Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 годин після прийому першої дози виникали поодинокі відстрочені явища, у тому числі тимчасова асистолія та летальний випадок з нез'ясованої причини. явищ з прийомом препарату Гіленія не визначений

Артеріальний тиск

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування препарату Гіленія у дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт.ст., середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт.ст. – діастолічного артеріального тиску, що спостерігалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 6,5% пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, та у 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування та першого дня лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому препарату Гіленія.

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували препарат Гіленія. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,0 % та 1,8 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення сироваткових рівнів АЛТ більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН) і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалось у деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв'язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівнів трансаміназ відзначалося будь-якої години протягом лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівні АЛТ поверталися до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення застосування препарату Гіленія. У невеликої кількості пацієнтів (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у яких рівні АЛТ підвищувалися більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування препаратом Гіленія, рівні АЛТ поверталися до нормальних протягом приблизно 5 місяців.

Порушення з боку нервної системи

У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні випадки з боку нервної системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний та геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого. дисемінованого енцефаломієліту (ДЕМ)

Судинні реакції

У пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у більш високих дозах (1,25 мг), рідко спостерігалося розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.

Респіраторна система

Незначні дозозалежні зменшення показників об'єму форсованого видиху (FEV1) та дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) наблюдались при застосуванні препарату Гіленія в перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило 2,7 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, та 1,2 % для пацієнтів, які одержували плацебо, розходження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24 місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, та 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.

Лімфомі

Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вирус Епштейна-Барр (EBV). У клінічних дослідженнях імовірність виникнення лімфоми (В-клітин та Т-клітин) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції.

У осіб з індивідуальною непереносимістю будь-якого компонента препарату можливі реакції гіперчутливості.

Гемофагоцитарний синдром

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описано у зв'язку з розвитком інфекцій, імуносупресією та різними аутоімунними захворюваннями.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національні системи звітування про небажані реакції.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25°C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 капсул у блістері; по 1 блістеру у коробці з картону пакувального. По 14 капсул у блістері; по 2 блістери у коробці із картону пакувального.

Категорія відпустки

За рецептом.

Аналоги:

• Гиления (gilenya) капс. 0.5мг №28, Новартис (швейцария)
• Тактрол капс.твер.0.5мг№28(7x4, Тева фармацевтикал индастриз лтд.израиль
• Фингиа 0,5мг №28, Турция
• Фингиа 0,5мг №28, Турция
• Тактрол капс.тв.0,5мг №28(7x4), Тева фармацевтікал індастріз лтд, ізраїль /р.п.шерер гмбх і ко.к
• Тактрол капс.тв.0.5мг №28, Тева україна тов
• Финголимод-виста капс.0.5мг№28, Синтон хиспания с.л. испания
• Финголимод-виста капс. 0,5мг №28 (7х4) блист., Сінтон хіспанія, с.л., іспанія