Ибранс капс. 125мг №21,

Склад

діюча речовина: палбоцикліб;

1 капсула містить 75 мг, 100 мг або 125 мг палбоциклібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, желатин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), шелаку Glaze 45% розчин в етанолі, спирт ізопропіловий, амонію гідроксид 28 %, спирт N-бутиловий, пропіленгліколь, симетикон.

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 75 мг:

непрозорі тверді капсули розміру № 2 з корпусом світло-помаранчевого кольору (з написом білого кольору «PBC 75») та кришкою світло-помаранчевого кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від майже білого до жовтого кольору;

капсули по 100 мг:

непрозорі тверді капсули розміру № 1 з корпусом світло-помаранчевого кольору (з написом білого кольору «PBC 100») та кришкою карамельного кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від майже білого до жовтого кольору;

капсули по 125 мг:

непрозорі тверді капсули розміру № 0 з корпусом карамельного кольору (з написом білого кольору «PBC 125») та кришкою карамельного кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від майже білого до жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E33.

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Палбоцикліб є інгібітором циклінзалежної кінази 4 та 6. Циклін D1 та циклін-залежні кінази 4 і 6 є компонентами низхідних сигнальних шляхів, які активують клітинну проліферацію. In vitro палбоцикліб знижує проліферацію клітин ліній раку молочної залози з позитивним статусом рецепторів естрогену (ER-позитивний), блокуючи перехід клітин від фази G1 до фази S клітинного циклу. Обробка клітинних ліній раку молочної залози комбінацією палбоциклібу та антиестрогенів призводить до зниження фосфорилювання білка ретинобластоми, що, в свою чергу, призводить до зниження експресії та сигналювання E2F та до збільшення затримки росту порівняно з лікуванням кожним з цих лікарських засобів окремо. In vitro обробка клітинних ліній ER-позитивного раку молочної залози за допомогою комбінації палбоциклібу та антиестрогенів призводить до посиленого старіння клітин, яке триває до 6 днів після припинення застосування лікарського засобу. In vivo дослідження на моделі із застосуванням ксенотрансплантата, отриманого у пацієнта з ER-позитивним раком молочної залози, продемонстрували, що комбінація палбоциклібу та летрозолу посилює інгібування фосфорилювання білка ретинобластоми, низхідні сигнали та ріст пухлини порівняно з застосуванням кожного з цих лікарських засобів окремо.

Клінічні дослідження.

Дослідження 1. Комбінована терапія препаратом Ібранс та летрозолом.

Початкова ендокринна терапія у пацієнтів з ER-позитивним, негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2-негативним) поширеним або метастатичним раком молочної залози

Дослідження 1 було рандомізованим відкритим багатоцентровим дослідженням застосування препарату Ібранс разом з летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом, що проводилося за участю жінок у постменопаузі з ER-позитивним та HER2-негативним поширеним раком молочної залози, які попередньо не отримували системного лікування. Загалом 165 пацієнтів були рандомізовані у Дослідження 1. Рандомізація була стратифікована за локалізацією захворювання (вісцеральні; кісткові; інші) та за періодом без ознак захворювання (>12 місяців після завершення ад’ювантної терапії до рецидиву захворювання; £12 місяців після завершення ад’ювантної терапії до рецидиву захворювання або до розвитку поширеного захворювання de novo). Ібранс застосовували перорально у дозі 125 мг на добу протягом 21 дня поспіль із подальшою 7-денною перервою. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання, некерованої токсичності або відмови від участі в дослідженні. Основним критерієм ефективності дослідження була виживаність без прогресування захворювання (ВБП), яку визначали відповідно до Критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) у редакції 1.0.

Пацієнти, які були включені у це дослідження, мали середній вік 63 роки (у діапазоні від 38 до 89 років). Більшість пацієнтів належали до європеоїдної раси (90 %), та всі пацієнти мали функціональний статус від 0 до 1 за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG).

43 % пацієнтів отримували хіміотерапію та 33 % — антигормональне неоад’ювантне або ад’ювантне лікування перед діагностуванням поширеного раку молочної залози. 49 % пацієнтів раніше не отримували системного неоад’ювантного або ад’ювантного лікування. У більшості пацієнтів (98 %) був метастатичний процес. У 19 % пацієнтів спостерігалося лише ураження кісток та 48 % мали вісцеральні метастази.

Основні результати Дослідження 1 щодо ефективності наведено у таблиці 1. Порівнянні результати спостерігалися в наступних підгрупах пацієнтів: за періодом без ознак захворювання, локалізацією захворювання та попередньою терапією. Терапевтичний ефект комбінованої терапії щодо ВБП також підтверджувався ретроспективним незалежним оглядом рентгенографії зі співвідношенням ризиків 0,621 (95 % ДІ: 0.378, 1.019). Загальна частота відповіді у пацієнтів з проявами захворювання, які піддаються вимірюванню, була вищою при застосуванні препарату Ібранс разом із летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом (55,4 % порівняно з 39,4 %). На момент остаточного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаності не були оброблені у 37 % випадків.

Таблиця 1. Результати ефективності — Дослідження 1 (оцінка дослідника, популяція пацієнтів з призначеним лікуванням, які отримали хоча б одну дозу препарату (Intent-to-Treat))

ВБП  

Ібранс та летрозол (N = 84)	Летрозол (N = 81)
Кількість випадків ВБП (%)	41 (48,8%)	59 (72,8%)
Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	0,488 (0,319; 0,748)
Середній показник ВБП (місяці) (95 % ДІ)	20.2 (13,8; 27,5)	10,2 (5,7; 12,6)
ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів.

Дослідження 2. Комбінована терапія препаратом Ібранс та фулвестрантом

Пацієнти з гормон-рецептор позитивним (HR-позитивним), HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози, у яких спостерігалося прогресування захворювання протягом або після попередньої ад’ювантної або ендокринної терапії метастатичної пухлини

Дослідження 2 було міжнародним рандомізованим подвійним сліпим багатоцентровим дослідженням у паралельних групах застосування препарату Ібранс разом з фулвестрантом порівняно з застосуванням плацебо та фулвестранту, що проводилося за участю жінок з HR-позитивним, HER2-негативним поширеним раком молочної залози, незалежно від менопаузи, у яких захворювання прогресувало протягом або після ендокринної терапії. Загалом 521 жінку в період пре/постменопаузи було рандомізовано у співвідношенні 2:1 у групи застосування препарату Ібранс та фулвестранту або плацебо та фулвестранту. Пацієнтки були стратифіковані за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре/перименопаузи або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Препарат Ібранс застосовували перорально в дозі 125 мг на добу протягом 21 послідовного дня з подальшою 7-денною перервою. В дослідження були включені жінки в період пре/перименопаузи та отримували агоністи рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону протягом принаймні 4 тижнів до та протягом Дослідження 2. Пацієнти продовжували отримувати призначене лікування до моменту об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, недопустимої токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Основним критерієм ефективності дослідження була оцінка ВБП відповідно до RECIST 1.1.

Медіана віку включених в дослідження пацієнтів становила 57 років (діапазон від 29 до 88). Більшість учасників дослідження належали до європеоїдної раси (74 %), всі пацієнти мали функціональний статус за ECOG PS 0 або 1, 80 % пацієнтів-жінок були в періоді постменопаузи. Всі пацієнти попередньо отримували системну терапію, та 75 % пацієнтів попередньо отримували хіміотерапію. 25 % пацієнтів попередньо не отримували терапії метастатичного раку, у 60 % пацієнтів були метастази у внутрішні органи, а у 23 % були уражені лише кістки.

Результати оцінки ВБП, отримані в Дослідженні 2, підсумовані в таблиці 2. Порівнянні результати спостерігалися в усіх підгрупах пацієнтів: за локалізацією захворювання, чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи. Загальна частота підтвердженої відповіді у пацієнтів з проявами захворювання, які піддаються вимірюванню, складала 24,6 % в групі Ібранс + фулвестрант та 10,9 % в групі плацебо + фулвестрант. Тривалість відповіді на лікування становила 9,3 місяця в групі Ібранс + фулвестрант порівняно з 7,6 місяця в групі плацебо + фулвестрант. На момент підсумкового аналізу ВБП дані щодо загальної виживаності не були повністю отримані для 29 % випадків.

Таблиця 2. Результати оцінки ефективності — Дослідження 2 (відповідно до оцінки дослідника, популяція пацієнтів з призначеним лікуванням, які отримали хоча б одну дозу препарату)

ВБП

Ібранс + фулвестрант (N = 347)	Плацебо + фулвестрант (N = 174)
Кількість випадків ВБП (%)	145 (41,8 %)	114 (65,5 %)
Співвідношення ризиків (95 % ДІ) та p-значення	0,461 (0,360–0,591), p < 0,0001
Медіана ВБП (місяці) (95 % ДІ)	9,5 (9,2–11,0)	4,6 (3,5–5,6)

ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів.

Фармакодинаміка 

Електрофізіологія серця

Вплив палбоциклібу на інтервал QTс оцінювався у 184 пацієнтів із поширеним раком. Значних змін (наприклад, >20 мс) інтервалу QTc не було виявлено при середній максимальній рівноважній концентрації палбоциклібу, що спостерігалася після застосування препарату згідно з терапевтичною схемою (наприклад, 125 мг/добу протягом 21 дня поспіль із подальшою 7-денною перервою, щоб утворити повний цикл з 28 діб).

Фармакокінетика

Фармакокінетика палбоциклібу оцінювалася у пацієнтів із солідними пухлинами, в тому числі з поширеним раком молочної залози, та у здорових добровольців.

Абсорбція

Середнє значення Cmax палбоциклібу зазвичай досягається через 6–12 годин (час досягнення максимальної концентрації, Tmax) після перорального застосування. Середня абсолютна біодоступність препарату Ібранс після перорального застосування дози 125 мг становить 46 %. При застосуванні доз у діапазоні від 25 мг до 225 мг AUC та Cmax зростали в цілому пропорційно дозі. Рівноважний стан досягався протягом 8 діб після повторного застосування препарату один раз на добу. При повторному застосуванні один раз на добу палбоцикліб накопичувався із середнім коефіцієнтом кумуляції 2,4 (діапазон 1,5–4,2).

Вплив їжі. Абсорбція та експозиція палбоциклібу при застосуванні натще були дуже низькими приблизно у 13 % пацієнтів. Прийом їжі підвищував експозицію палбоциклібу у цій невеликій підгрупі пацієнтів, але не призводив до клінічно значущих змін експозиції палбоциклібу у решти пацієнтів. Таким чином, прийом їжі знизив міжсуб’єктну варіабельність експозиції палбоциклібу, що свідчить на користь застосування препарату Ібранс під час їди. Порівняно з застосуванням препарату Ібранс зранку натще, середні значення AUCinf та Cmax палбоциклібу збільшились на 21 % та 38 % відповідно при застосуванні з їжею з високим вмістом жиру та високою калорійністю (приблизно 800–1000 калорій, з яких 150, 250 та 500–600 калорій припадає на білки, вуглеводи та жири відповідно), на 12 % та 27 % відповідно при застосуванні з їжею з низьким вмістом жиру та низькою калорійністю (приблизно 400-500 калорій, з яких 120, 250 та 28–35 калорій припадає на білки, вуглеводи та жири відповідно) та на 13 % та 24 % відповідно, якщо їжу з помірним вмістом жиру та стандартною калорійністю (приблизно 500–700 калорій, з яких 75–105, 250–350 та 175–245 калорій припадає на білки, вуглеводи та жири відповідно) приймали за 1 годину до та через 2 години після застосування дози препарату Ібранс.

Розподіл

Зв’язування палбоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становить приблизно 85 % і не залежить від концентрації в діапазоні від 500 нг/мл до 5000 нг/мл. Середнє геометричне уявного об’єму розподілу становить 2583 л (коефіцієнт варіації 26 %).

Метаболізм

Дослідження in vivo та in vitro продемонстрували, що у людини палбоцикліб метаболізується у печінці. Після перорального одноразового застосування [14C] палбоциклібу у дозі 125 мг у людини основними метаболічними шляхами були окислення та сульфування, а допоміжними – ацилювання та глюкуронування. Палбоцикліб був основною (23 %) циркулюючою речовиною в плазмі, що вивільнилась з лікарського засобу. Основним циркулюючим метаболітом був глюкуронідний кон’югат палбоциклібу, хоча в екскрементах він становив лише 1,5 % застосованої дози. Палбоцикліб екстенсивно метаболізувався, при цьому частка незміненої речовини становила 2,3 % та 6,9 % радіоактивності у калі та сечі відповідно. У калі основним метаболітом лікарського засобу був кон’югат сірчаної кислоти та палбоциклібу, на нього припадало 26 % застосованої дози. Дослідження in vitro із застосуванням гепатоцитів людини, печінкових цитозольних та S9 фракцій та рекомбінантних ферментів сульфотрансферази продемонстрували, що в основному CYP3A та SULT2A1 беруть участь у метаболізмі палбоциклібу.

Елімінація

Середнє геометричне уявного загального кліренсу (CL/F) палбоциклібу становило 63,1 л/год (29 % КВ), і середнє геометричне (± стандартне відхилення) періоду напіввиведення з плазми крові становило 29 (±5) годин у пацієнтів із поширеним раком молочної залози. У 6 здорових добровольців чоловічої статі, які отримали одноразову пероральну дозу [14C] палбоциклібу, у середньому 91,6 % застосованої радіоактивної дози була виведена протягом 15 діб; в основному з калом (74,1 % дози), 17,5 % дози виводилися з сечею. Більша частина препарату була виведена у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Серед 84 пацієнтів, які отримували препарат Ібранс у Дослідженні 1, 37 пацієнтів (44 %) були віком ≥65 років та 8 пацієнтів (10 %) були віком ≥75 років. З 347 пацієнтів, які отримували Ібранс у Дослідженні 2, 86 пацієнтів (25%) були віком ≥ 65 років. Серед пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів не спостерігалося загальних відмінностей щодо безпечності та ефективності препарату Ібранс.

Порушення функції печінки

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики, що включав 183 пацієнти, з яких у 40 пацієнтів був легкий ступінь порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ верхньої межі норми та АСТ > верхньої межі норми або загальний білірубін >1,0 до 1,5 верхньої межі норми та будь-який АСТ), легкий ступінь порушення функції печінки не впливав на експозицію палбоциклібу. Фармакокінетика палбоциклібу не досліджувалася у пацієнтів із помірним або тяжким ступенем порушення функції печінки (загальний білірубін >1,5 верхньої межі норми та будь-який АСТ).

Порушення функції нирок

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики, який включав 183 пацієнти, з яких у 73 пацієнтів був легкий ступінь порушення функції нирок (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну <90 мл/хв) та у 29 пацієнтів був помірний ступінь порушення функції нирок (30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну <60 мл/хв), легкий та помірний ступінь порушення функції нирок не впливав на експозицію палбоциклібу. Фармакокінетика палбоциклібу не досліджувалася у пацієнтів із тяжким ступенем порушення функції нирок.

Вік, стать та маса тіла

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики у 183 пацієнтів із раком (50 чоловіків та 133 жінки віком від 22 до 89 років та з масою тіла в діапазоні від 37,9 до 123 кг) стать не впливала на експозицію палбоциклібу, вік і маса тіла не мали клінічно важливого впливу на експозицію палбоциклібу.

Показання

Ібранс показаний для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) поширеного або метастатичного раку молочної залози в комбінації з:

• летрозолом як початкова гормональна терапія у жінок у постменопаузі;
• фулвестрантом у жінок з прогресуванням захворювання після ендокринної терапії.

Показання до застосування в комбінації з летрозолом затверджено відповідно до прискореної процедури затвердження на підставі показника виживаності без прогресування захворювання. Повна процедура затвердження для цього показання можлива тільки за умови перевірки та опису клінічної користі у підтверджувальному випробуванні.

Протипоказання

Відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Палбоцикліб метаболізується головним чином за допомогою CYP3A та ферменту сульфотрансферази SULT2A1. In vivo палбоцикліб є інгібітором CYP3A, активність якого змінюється у часі. In vitroпалбоцикліб не є інгібітором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, та 2D6, не є індуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 та 3A4 у клінічно значущих концентраціях.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію палбоциклібу в плазмі

Вплив інгібіторів CYP3A

Дані досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами за участю здорових добровольців (N = 12) вказують на те, що сумісне багаторазове застосування дози ітраконазолу 200 мг щодня та одноразове застосування дози Ібрансу 125 мг підвищує AUCinf та Cmax палбоциклібу приблизно на 87 % та 34 % відповідно, порівняно з одноразовим застосуванням дози препарату Ібранс 125 мг окремо.

Слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад з кларитроміцином, індинавіром, ітраконазолом, кетоконазолом, лопінавіром/ритонавіром, саквінавіром, телапревіром, телітроміцином та вориконазолом). Під час лікування препаратом Ібранс слід уникати вживання грейпфрутів або грейпфрутового соку. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування препарату Ібранс із потужним інгібітором CYP3A, дозу препарату Ібранс слід знизити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію палбоциклібу в плазмі

Вплив індукторів CYP3A

Дані, отримані в дослідженні взаємодії за участю здорових добровольців (N = 15), свідчать, що одночасне застосування багаторазових доз 600 мг рифампіну 1 раз на добу, який є сильним індуктором CYP3A, та разової дози препарату Ібранс 125 мг знижувало показники AUCinf та Cmax палбоциклібу на 85 та 70 % відповідно, порівняно з монотерапією препаратом Ібранс в дозі 125 мг. Також у дослідженні за участю здорових добровольців (N = 14) сумісне багаторазове застосування помірного індуктора CYP3A модафінілу в дозі 400 мг та разової дози препарату Ібранс 125 мг знижувало AUCinf та Cmax палбоциклібу приблизно на 32 % та 11 % відповідно, порівняно з одноразовим застосуванням дози препарату Ібранс 125 мг окремо. Слід уникати одночасного застосування з потужними індукторами CYP3A (наприклад з фенітоїном, рифампіном, карбамазепіном, ензалутамідом та звіробоєм продірявленим).

Лікарські засоби, концентрації в плазмі крові яких можуть змінюватися при застосуванні палбоциклібу

Субстрати CYP3A

У дослідженні взаємодії з іншими лікарськими засобами за участю здорових добровольців (N = 26) одночасне багаторазове застосування мідазоламу та препарату Ібранс підвищувало значення AUCinf та Cmax на 61 % та 37 % відповідно, порівняно із застосуванням мідазоламу окремо. Може бути потрібне зниження дози чутливого субстрату CYP3A із вузьким терапевтичним індексом (наприклад алфентанілу, циклоспорину, дигідроерготаміну, ерготаміну, еверолімусу, фентанілу, пімозиду, хінідину, сиролімусу та такролімусу), оскільки препарат Ібранс може підвищувати його вплив.

Лікарські засоби, що підвищують pH шлунка. У дослідженні взаємодії з іншими лікарськими засобами за участю здорових добровольців сумісне одноразове застосування препарату Ібранс 125 мг та багаторазове застосування інгібітору протонної помпи (ІПП) рабепразолу після їди знижувало Cmaxпалбоциклібу на 41 %, однак мало обмежений вплив на AUCinf (зниження на 13 %) порівняно з одноразовим застосуванням дози препарату Ібранс. З огляду на зменшений вплив на pH шлунка антагоністів рецепторів H2 та місцевих антацидів, порівняно з інгібіторами протонної помпи, очікується, що вплив цих лікарських засобів, що знижують кислотність, на дію палбоциклібу за умови застосування після їди буде мінімальним. За умови застосування після їди не спостерігається клінічно значущого впливу інгібіторів протонної помпи, антагоністів рецепторів H2 або місцевих антацидів на дію палбоциклібу. В іншому дослідженні за участю здорових добровольців сумісне одноразове застосування препарату Ібранс та багаторазове застосування інгібітору протонної помпи рабепразолу натще знижувало AUCinf та Cmax на 62 % та 80 % відповідно, порівняно з одноразовим застосуванням препарату Ібранс окремо.

Летрозол. Дані, отримані в клінічному дослідженні за участю пацієнтів із раком молочної залози, продемонстрували відсутність взаємодії між палбоциклібом та летрозолом при їх сумісному застосуванні.

Фулвестрант. Дані, отримані в клінічному дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози, продемонстрували, що клінічно значуща взаємодія між палбоциклібом та фулвестрантом при одночасному застосуванні цих лікарських засобів відсутня.

Гозерелін. Дані, отримані в клінічному дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози, продемонстрували, що клінічно значуща взаємодія між палбоциклібом та гозереліном при одночасному застосуванні цих лікарських засобів відсутня.

Вплив палбоциклібу на транспортні білки. Оцінювання, що проводилося in vitro, продемонструвало, що палбоцикліб має низький потенціал інгібування активності транспортерів P-глікопротеїну, білка резистентності раку молочної залози, транспортера органічних аніонів (OAT)1, OAT3, транспортера органічних катіонів (OCT)2 та транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP)1B1, OATP1B3 у клінічно значущих концентраціях.

Вплив транспортних білків на палбоцикліб. Згідно з даними досліджень in vitro, P-глікопротеїн та транспортний білок резистентності раку молочної залози, вірогідно не впливають на ступінь абсорбції палбоциклібу при пероральному застосуванні у терапевтичних дозах.

Особливості застосування

Нейтропенія

Нейтропенія була найбільш поширеною побічною реакцією в Дослідженні 1 (75 %) та Дослідженні 2 (83%). Зменшення ступеня ≥ 3 числа нейтрофілів було зареєстровано у 62 % пацієнтів, які застосовували препарат Ібранс із летрозолом у Дослідженні 1 та у 66 % пацієнтів, які застосовували препарат Ібранс із фулвестрантом в Дослідженні 2. В Дослідженнях 1 та 2 медіана часу до виникнення першого симптому нейтропенії будь-якого ступеня становив 15 діб, а медіана тривалості нейтропенії ступеня ≥ 3 становила 7 діб (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідний загальний аналіз крові перед лікуванням препаратом Ібранс та на початку кожного циклу, а також на 14-й день перших 2 циклів та якщо існують клінічні показання. У разі якщо розвинулася нейтропенія ступеня 3 або 4, рекомендується тимчасове припинення застосування, зниження дози або відкладення початку циклу лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фебрильна нейтропенія була зареєстрована приблизно у 1 % пацієнтів, які отримували препарат Ібранс. У Дослідженні 2 був зареєстрований один летальний випадок, спричинений нейтропенічним сепсисом. Лікарі повинні інформувати пацієнтів про необхідність негайного повідомлення про будь-які випадки лихоманки.

Тромбоемболія легеневої артерії

У Дослідженні 1 щодо тромбоемболії легеневої артерії частіше повідомлялось у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ібранс та летрозолом (5 %), та у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ібранс та фулвестрантом в Дослідженні 2 (1 %), порівняно з відсутністю випадків у пацієнтів, які отримували монотерапію летрозолом або комбінацію фулвестранту та плацебо. Необхідно контролювати наявність симптомів тромбоемболії легеневої артерії у пацієнтів та призначати відповідне лікування.

Лікарський засіб містить лактозу. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування вагітним жінкам відсутні, тому ризики, пов’язані із застосуванням препарату, невідомі. Ґрунтуючись на результатах, отриманих в дослідженнях на тваринах, а також на механізмі дії, препарат Ібранс може зашкодити плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Вагітних необхідно інформувати про можливий ризик для плода.

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених вад та викидня у популяції, якій показане лікування, невідомий. Для загальної популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених вад та викидня для клінічно підтверджених вагітностей становить 2–4 та 15–20 % відповідно.

Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати застосовувати ефективні засоби контрацепції в період лікування препаратом Ібранс та щонайменше протягом 3 тижнів після прийому останньої дози. Через можливу генотоксичність слід порадити пацієнтам-чоловікам, використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування препаратом Ібранс та протягом як мінімум 3 тижнів після застосування останньої дози.

Годування груддю

Інформація щодо наявності палбоциклібу в грудному молоці людини, впливу препарату на вироблення молока та на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, відсутня. З огляду на потенційний ризик виникнення тяжких побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід рекомендувати припинити годування груддю під час лікування препаратом Ібранс та протягом 3 тижнів після застосування останньої дози.

Фертильність

Ґрунтуючись на даних, отриманих у дослідженнях на тваринах, фертильність у самців може бути порушена при застосуванні палбоциклібу. Тому чоловікам слід розглянути доцільність консервування сперми до початку застосування препарату Ібранс.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Ібранс має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Проте через ризик виникнення втомлюваності слід рекомендувати пацієнтам бути обережними під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза препарату Ібранс становить 1 капсула по 125 мг, що застосовується перорально 1 раз на добу протягом 21 дня поспіль із подальшою 7-денною перервою, щоб утворити повний цикл з 28 днів. Ібранс необхідно приймати з їжею (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

При одночасному застосуванні з палбоциклібом рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу безперервно протягом циклу з 28 днів. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування летрозолу.

При одночасному застосуванні з палбоциклібом рекомендована доза фулвестранту становить 500 мг, яку застосовують в день 1-й, 15-й, 29-й день лікування, а потім 1 раз на місяць. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування фулвестранту.

Пацієнтам слід рекомендувати приймати дозу Ібрансу приблизно в один і той самий час кожен день.

Якщо пацієнта знудило або він пропустив дозу, додаткову дозу приймати не потрібно. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час. Капсули Ібранс слід ковтати цілими (не розжовуючи, не ламаючи та не відкриваючи їх перед проковтуванням). Не слід приймати капсули, якщо вони зламані, тріснуті або мають інші пошкодження.

Жінки в перед/перименопаузному періоді, які отримують лікування комбінацією препарату Ібранс та фулвестранту, повинні отримувати агоністи рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону відповідно до поточних стандартів клінічної практики.

Рекомендовані модифікації дози у разі виникнення побічних реакцій вказані у таблицях 3, 4 і 5.

Таблиця 3. Рекомендована модифікація дози у разі виникнення побічних реакцій

Модифікація дози	Дозування
Рекомендована початкова доза	125 мг/добу
Перше зниження дози	100 мг/добу
Друге зниження дози	75 мг/добу*
*Якщо необхідне наступне зниження дози нижче 75 мг/добу, слід припинити лікування.

До початку лікування препаратом Ібранс та на початку кожного циклу, а також на 14-й день перших 2 циклів та у разі клінічної потреби необхідний загальний аналіз крові.

Таблиця 4. Модифікація дози: гематологічна токсичністьa

Ступінь тяжкості за CTCAE		Модифікації дози
Ступінь 1–2		Корекція дози не потрібна.
Ступінь 3		Перший день циклу Ібранс не застосовують, слід повторно виконати загальний аналіз крові протягом 1 тижня. Після відновлення до стану зі ступенем реакцій ≤ 2 розпочати наступний цикл, застосовуючи таку саму дозу. 14-й день перших 2 циклів Продовжити застосування Ібрансу в поточній дозі до завершення циклу. Повторити загальний аналіз крові на день 21. Слід розглянути можливість зниження дози в наступних циклах у разі тривалого (>1 тижня) відновлення після нейтропенії ступеня 3 або рецидивної нейтропенії ступеня 3.
Ступінь 3 нейтропеніїб з лихоманкою ≥ 38,5 ºC та/або інфекція		Припинити застосування препарату Ібранс до відновлення стану зі ступенем реакцій ≤ 2. Відновити застосування на рівні наступної більш низької дози.
Ступінь 4		Припинити застосування препарату Ібранс до відновлення стану зі ступенем реакцій ≤ 2. Відновити застосування на рівні наступної більш низької дози.
	Визначення ступеня відповідно до CTCAE 4.0. CTCAE — Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій; НМН — нижня межа норми. a Таблиця застосовується до всіх побічних реакцій, крім лімфопенії (якщо вона не пов’язана з клінічними явищами, наприклад опортуністичними інфекціями). б Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН): ступінь 1: АКН < НМН – 1500/мм3; ступінь 2: АКН 1000 – < 1500/мм3; ступінь 3: АКН 500 – < 1000/мм3; ступінь 4: АКН <500/мм3

Таблиця 5. Модифікація дози — негематологічна токсичність

Ступінь за CTCAE	Модифікації дози
Ступінь 1–2	Корекція дози не потрібна.
Негематологічна токсичність ступеня ≥ 3 (якщо зберігається незважаючи на оптимальне лікування)	Припинити застосування, поки симптоми не відновляться до: ступеня ≤ 1; ступеня ≤ 2 (якщо не враховувати фактор ризику для пацієнта) Відновити застосування на рівні наступної більш низької дози.
Визначення ступеня відповідно до CTCAE 4.0. CTCAE — Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій.

У разі розвитку токсичності див. рекомендації щодо корекції дози у інструкції для медичного застосування лікарського засобу гормональної терапії, що застосовується одночасно, та іншу релевантну інформацію з безпеки та протипоказань.

Модифікація дози у разі застосування з потужними інгібіторами CYP3A

Слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A та розглянути альтернативні лікарські засоби для одночасного застосування, які не пригнічують або мінімально пригнічують CYP3A. Якщо пацієнту необхідно одночасно застосовувати потужний інгібітор CYP3A, дозу препарату Ібранс слід знизити до 75 мг один раз на добу. Якщо застосування потужного інгібітору припиняється, дозу препарату Ібранс необхідно підвищити (по закінченню 3–5 періодів напіврозпаду інгібітору) до дози, яка застосовувалася до початку застосування потужного інгібітору CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Ібранс дітям не досліджувалися.

Передозування

Антидоту для препарату Ібранс немає. Лікування передозування препаратом Ібранс має складатися із загальних підтримуючих заходів.

Побічні реакції

Інформація щодо нейтропенії та тромбоемболії легеневої артерії наведена далі, а також у розділі «Особливості застосування».

Оскільки клінічні випробування проводяться в різних умовах, частоту виникнення побічних реакцій, що спостерігаються, неможливо напряму порівняти з частотою виникнення в інших випробуваннях, також вона може не відображати частоту, що спостерігається у клінічній практиці.

Дослідження 1. Комбінована терапія препаратом Ібранс та летрозолом

Початкова ендокринна терапія у пацієнтів з ER-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози

Безпека застосування препарату Ібранс (125 мг/добу) з летрозолом (2,5 мг/добу) порівняно із застосуванням летрозолу окремо оцінювалася у Дослідженні 1. Описані нижче дані відображають реакції у 83 пацієнтів, які отримували принаймні 1 дозу препарату Ібранс, зі 160 пацієнтів із ER-позитивним та HER2-негативним поширеним раком молочної залози в дослідженні 1. Медіана тривалості лікування для препарату Ібранс становила 13,8 місяця, а медіана тривалості лікування летрозолом у групі, яка застосовувала лише летрозол, становила 7,6 місяця.

Через виникнення побічної реакції будь-якого ступеня дозу зменшували у 36 % пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом. У Дослідженні 1 було заборонено зменшувати дозу летрозолу.

Повністю припинено лікування у зв’язку з виникненням побічної реакції у 7 з 83 (8 %) пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом, та у 2 із 77 (3 %) пацієнтів, які отримували лише летрозол. Побічні реакції, що призвели до припинення лікування у пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом, включали нейтропенію (6 %), астенію (1 %) та втомлюваність (1 %).

Найбільш поширеними побічними реакціями (частота виникнення ≥10 %) будь-якого ступеня, про які повідомлялося, у групі пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом, були нейтропенія, лейкопенія, втомлюваність, анемія, інфекції верхніх дихальних шляхів, нудота, стоматит, алопеція, діарея, тромбоцитопенія, зниження апетиту, блювання, астенія, периферична нейропатія і носова кровотеча.

Найчастіше повідомлялося про такі тяжкі побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Ібранс у поєднанні з летрозолом: тромбоемболія легеневої артерії (3 з 83; 4 %) та діарея (2 з 83; 2 %).

Підвищена частота виникнення інфекцій спостерігалась у групі пацієнтів, які застосовували Ібранс у поєднанні з летрозолом (55 %), порівняно з групою пацієнтів, які застосовували лише летрозол (34 %). Повідомлялося про фебрильну нейтропенію під час клінічних досліджень препарату Ібранс, проте жодного випадку не спостерігалося у Дослідженні 1. Нейтропенію ≥ 3 ступеня контролювали шляхом зниження дози та/або перенесення застосування дози або тимчасового припинення лікування, при цьому частота абсолютного припинення лікування через нейтропенію становила 6 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції (≥10 %), зареєстровані у пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом або тільки летрозол у Дослідженні 1, наведено у таблиці 6.

Таблиця 6. Побічні реакції (≥ 10 %), що спостерігалися у Дослідженні 1

Побічна реакція

Ібранс + летрозол (N = 83)			Монотерапія летрозолом (N = 77)
	Всі ступені, %	Ступінь 3, %	Ступінь 4, %	Всі ступені, %	Ступінь 3, %	Ступінь 4, %
Інфекції та інвазії
Інфекція верхніх дихальних шляхівa	31	1	0	18	0	0
З боку системи крові та лімфатичної системи
Нейтропенія	75	48	6	5	1	0
Лейкопенія	43	19	0	3	0	0
Анемія	35	5	1	7	1	0
Тромбоцитопенія	17	2	0	1	0	0
Порушення метаболізму та харчування
Зниження апетиту	16	1	0	7	0	0
З боку нервової системи
Периферична нейропатіяб	13	0	0	5	0	0
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Носова кровотеча	11	0	0	1	0	0
З боку шлунково-кишкового тракту
Стоматитв	25	0	0	7	1	0
Нудота	25	2	0	13	1	0
Діарея	21	4	0	10	0	0
Блювання	15	0	0	4	1	0
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Алопеція	22г	Н/З	Н/З	3д	Н/З	Н/З
Загальні розлади
Втомлюваність	41	2	2	23	1	0
Астенія	13	2	0	4	0	0
Визначення ступеня відповідно до CTCAE, 3.0. CTCAE = загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій; N = кількість пацієнтів; Н/З = не застосовується. a Інфекції верхніх дихальних шляхів включають: грип, грипоподібні захворювання, ларингіт, назофарингіт, фарингіт, риніт, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів. б Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію. в Стоматит включає: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосодинію, виразковий стоматит, запалення слизової оболонки, біль у роті, дискомфорт у роті, біль у ротоглотці, стоматит. г Реакції 1 ступеня — 21 %; реакції 2 ступеня — 1 %. д Реакції 1 ступеня — 3 %.

Таблиця 7. Відхилення лабораторних показників від норми в Дослідженні 1

Відхилення лабораторних показників від норми

Ібранс + летрозол (N = 83)			Монотерапія летрозолом (N = 77)
Всі ступені, %	Ступінь 3, %	Ступінь 4, %	Всі ступені, %	Ступінь 3, %	Ступінь 4, %
Зниження кількості лейкоцитів	95	44	0	26	0	0
Зниження кількості нейтрофілів	94	57	5	17	3	0
Зниження кількості лімфоцитів	81	17	1	35	3	0
Зниження гемоглобіну	83	5	1	40	3	0
Зниження кількості тромбоцитів	61	3	0	16	3	0
N – кількість пацієнтів.

Дослідження 2. Комбінована терапія препаратом Ібранс та фулвестрантом

Пацієнти з HR-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози, у яких спостерігалося прогресування захворювання протягом або після попередньої ад’ювантної або ендокринної терапії метастатичної пухлини

В Дослідженні 2 оцінювалась безпека застосування препарату Ібранс (125 мг/добу) та фулвестранту (500 мг) у порівнянні з застосуванням плацебо та фулвестранту. Описані нижче дані відображають реакції у 345 пацієнтів, які отримували принаймні 1 дозу препарату Ібранс, зі 517 пацієнтів з HR-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози у Дослідженні 2.

Через побічну реакцію будь-якого ступеня дозу знижували у 36 % пацієнтів, які отримували Ібранс та фулвестрант. У Дослідженні 2 було заборонено знижувати дозу фулвестранту.

Повністю припинено застосування препарату у зв’язку з виникненням побічної реакції у 19 з 345 (6 %) пацієнтів, які отримували Ібранс та фулвестрант, та у 6 з 172 (3 %) пацієнтів, які отримували плацебо та фулвестрант. Побічні реакції, які призвели до припинення лікування пацієнтів, що отримували Ібранс та фулвестрант, включали підвищену втомлюваність (0,6 %), інфекції (0,6 %) та тромбоцитопенію (0,6 %).

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 10 %) будь-якого ступеня, що були зареєстровані у пацієнтів, які приймали препарат Ібранс та фулвестрант, включали нейтропенію, лейкопенію, інфекції, підвищену втомлюваність, нудоту, анемію, стоматит, головний біль, діарею, тромбоцитопенію, запор, блювання, алопецію, висипання, зниження апетиту та пірексію.

У пацієнтів, які отримували препарат Ібранс та фулвестрант, найчастіше повідомлялося про такі серйозні побічні реакції, як інфекції (3 %), пірексія (1 %), нейтропенія (1 %) та тромбоемболія легеневої артерії (1 %).

У таблиці 8 перераховано побічні реакції, зареєстровані в пацієнтів, які отримували Ібранс та фулвестрант або плацебо та фулвестрант в Дослідженні 2.

Таблиця 8. Побічні реакції, що спостерігалися в Дослідженні 2

Побічна реакція	Ібранс + фулвестрант (N = 345)			Плацебо + фулвестрант (N = 172)
	Всі ступені, %	Ступінь 3, %	Ступінь 4, %	Всі ступені, %	Ступінь 3, %	Ступінь 4, %
Інфекції та інвазії
Інфекціїa	47	3	1	31	3	0
З боку крові та лімфатичної системи
Фебрильна нейтропенія	1	1	0	1	0	1
Нейтропенія	83	55	11	4	1	0
Лейкопенія	53	30	1	5	1	1
Анемія	30	3	0	13	2	0
Тромбоцитопенія	23	2	1	0	0	0
З боку органів зору
Нечіткість зору	6	0	0	2	0	0
Підвищене сльозовиділення	6	0	0	1	0	0
Сухість очей	4	0	0	2	0	0
Порушення метаболізму та харчування
Знижений апетит	16	1	0	8	1	0
З боку нервової системи
Головний біль	26	1	0	20	0	0
Дисгевзія	7