Интрон-а 18млн мо №1

ИНТРОН-А® (INTRON-A)

INTERFERONUM ALFA L03A B05
Schering-Plough (Brinny)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 10 млн МЕ фл. монодоз. 1 мл, № 1 Интерферон альфа-2b 10 млн МЕ


Прочие ингредиенты: динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций, натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный моногидрат.

р-р д/ин. 18 млн МЕ фл. мультидоз. 3 мл, № 1

р-р д/ин. 18 млн МЕ шприц-ручка мультидоз. 1,2 мл, в компл. иглы и салфетки, № 1 Интерферон альфа-2b 18 млн МЕ


Прочие ингредиенты: динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций, натрия фосфат двуосновный безводный, натрия фосфат одноосновный моногидрат.

р-р д/ин. 25 млн МЕ фл. мультидоз. 2,5 мл, № 1 Интерферон альфа-2b 25 млн МЕ


Прочие ингредиенты: динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций, натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный моногидрат.

р-р д/ин. 30 млн МЕ шприц-ручка мультидоз. 1,2 мл, в компл. иглы и салфетки, № 1 Интерферон альфа-2b 30 млн МЕ


Прочие ингредиенты: динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций, натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный моногидрат.

р-р д/ин. 60 млн МЕ шприц-ручка мультидоз. 1,2 мл, в компл. иглы и салфетки, № 1 Интерферон альфа-2b 60 млн МЕ


Прочие ингредиенты: динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций, натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный моногидрат.

№ 330/09-300200000 от 20.07.2009 до 21.08.2012

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Интрон А — стерильный, стабильный препарат высокоочищенного интерферона альфа-2b, при производстве которого используют технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный интерферон альфа-2b представляет собой водорастворимый белок с молекулярной массой около 19 300 Да. Его получают из клона Escherichia coli, содержащего плазмидный гибрид, полученный методами генной инженерии, включающего ген интерферона альфа-2b из лейкоцитов человека.
Активность Интрона А выражают в МЕ; 1 мг рекомбинантного интерферона альфа-2b соответствует 2,6·108 МЕ. МЕ определяют путем сравнения активности рекомбинантного интерферона альфа-2b с активностью стандартного препарата человеческого лейкоцитарного интерферона, установленного ВОЗ.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b на этапе доклинического изучения оказывал антипролиферативное действие при вовлечении как культуры клеток, так и ксенотрансплантатов опухолей человека у животных и продемонстрировал значительную иммуномодулирующую активность in vitro. Рекомбинантный интерферон альфа-2b также угнетает репликацию вирусов in vitro и in vivo.
Интерфероны воздействуют на клетки за счет связывания со специфическими рецепторами на их поверхности. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что после связывания с клеточной мембраной интерферон инициирует сложную последовательность внутриклеточных реакций, в том числе индукцию определенных ферментов.
Считают, что хотя бы частично эти процессы и определяют клеточные эффекты интерферона, включая угнетение репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток, а также определенные иммуномодулирующие свойства интерферона, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и повышение специфической цитотоксичности лимфоцитов относительно клеток–мишеней. Некоторые или все эти эффекты могут определять терапевтическое действие интерферона.
In vitro антивирусная активность интерферона–α против вирусов гепатитов была продемонстрирована угнетением ДНК-вируса гепатита В в культуре человеческих клеток-гепатобластов (НВ 611) и способностью элиминировать персистирующий вирус гепатита А в культуре человеческих клеток–эмбриофибробластов (легочных). Известно, что интерфероны имеют видовую специфичность.
Фармакокинетику препарата изучали на здоровых добровольцах при однократном введении в дозах 5 млн МЕ/м2 и 10 млн ME п/к, 5 млн МЕ/м2 в/м и в/в в виде 30–минутной инфузии. Средние концентрации интерферона в плазме крови были сравнимыми после п/к и в/м введения. После введения препарата в низкой и более высокой дозе Cmax в плазме крови достигались через 3–12 ч и через 6–8 ч соответственно; T1/2 составлял 2–3 ч и 6–7 ч соответственно; концентрация интерферона в плазме крови не определялась через 16 и 24 ч соответственно. Биодоступность препарата составляла 100% как после п/к, так и после в/м введения. После в/в введения концентрация интерферона в плазме крови достигала максимальных величин (135–273 МЕ/мл) в конце инфузии, потом снижалась несколько быстрее, чем после п/к или в/м инъекций, и не определялась через 4 ч после окончания инфузии; T1/2 составлял около 2 ч.
Концентрация интерферона в моче была ниже порога определения независимо от пути введения. Интерфероннейтрализующие антитела определяли у пациентов, которые получали Интрон А в процессе проведения контролируемых клинических исследований. Частота выявления данных антител составляла 2,9% у больных, получавших терапию Интроном А по поводу онкологического заболевания, и 6,2% — у пациентов с хроническим гепатитом. Титры антител были низкими практически во всех случаях, а их выявление не связывалось со снижением эффективности терапии или с другими аутоиммунными нарушениями. У пациентов с гепатитом отсутствие снижения эффективности терапии связано, вероятно, с низким титром антител. Фармакокинетика Интрона А и рибавирина (в обычных дозах) у детей и подростков при хроническом гепатите С подобна таковой у взрослых.

ПОКАЗАНИЯ:

Хронический гепатит В
Лечение взрослых и детей в возрасте от 1 года и старше с компенсированным заболеванием печени при наличии НВsАg в сыворотке крови в течение по меньшей мере 6 мес подтвержденной репликацией вируса гепатита В (НВeАg–серопозитивный) с повышенным уровнем АлАТ в сыворотке крови.
Хронический гепатит С
Взрослые. Лечение взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, у которых повышена активность трансаминаз и отсутствуют признаки декомпенсации функции печени и наличие РНК HCV или anti-HCV в сыворотке крови.
Оптимальное лечение хронического гепатита С — прием Интрона А в комбинации с рибавирином.
Дети. В комбинации с рибавирином — лечение хронического гепатита С у детей в возрасте >3 лет, ранее не получавших лечение, при отсутствии признаков декомпенсации печени и наличии РНК HCV в сыворотке крови.
Хронический гепатит Дельта. Лечение больных с хроническим гепатитом Дельта.
Ларингеальный папилломатоз. Лечение детей и взрослых с ларингеальным папилломатозом.
Волосатоклеточный лейкоз. Лечение больных волосатоклеточным лейкозом.
Тромбоцитоз у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Тромбоцитоз часто возникает у больных с ХМЛ. Интрон А применяли с определенным эффектом у пациентов с ХМЛ-ассоциированным тромбоцитозом.
Хронический миелолейкоз. Монотерапия или комбинированная терапия с цитарабином больных с хроническим миелолейкозом.
Множественная миелома. В качестве поддерживающей терапии у пациентов, достигших объективной ремиссии на индукционной терапии, и у пациентов с рецидивом.
Неходжкинская лимфома. Лечение фолликулярной лимфомы с высокой степенью злокачественности (стадия III или IV) в комбинации с соответствующей химиотерапией, такой как СНОР-схема.
СПИД-обусловленная саркома Капоши. Лечение пациентов со СПИД-обусловленной саркомой Капоши при отсутствии в анамнезе данных об оппортунистической инфекции и с количеством CD4 >250/мм3.
Почечноклеточная карцинома. Лечение пациентов с прогрессирующей почечноклеточной карциномой.
Карциноидные опухоли. Лечение карциноидных опухолей при вовлечении лимфоузлов или с метастазами в печени и карциноидным синдромом. Лечение пациентов с метастатической карциноидной опухолью.
Злокачественная меланома. В качестве адъювантной терапии у пациентов со злокачественной меланомой и высоким риском рецидива после удаления опухоли.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Интрон А р-р для инъекций в шприц-ручках предназначен для п/к введения, Интрон А р-р для инъекций во флаконах — для п/к, в/м или в/м введения.
По решению врача пациент может самостоятельно вводить себе препарат п/к для продолжения подобранного режима терапии.
Если во время применения Интрона А по любым показаниям развиваются побочные эффекты, следует изменить дозу (снизить на 50%) или временно прервать лечение до тех пор, пока побочные реакции не исчезнут. Если при применении адекватно откорригированной дозы развивается постоянная или повторная непереносимость или заболевание прогрессирует, терапию Интроном А следует прекратить.
Пациентам с количеством тромбоцитов <50 000/мм3, рекомендуется вводить р–р Интрона А только п/к (не в/м!).
Хронический гепатит В. Взрослые: рекомендуемая доза составляет 30–35 млн ME в неделю, п/к или в/м, как по 5 млн ME каждый день, так и по 10 млн ME 3 раза в неделю (через день) на протяжении 16–24 нед. Дети (от 1 до 17 лет): рекомендуемая доза составляет 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (через день) на протяжении 1-й недели лечения с последующим повышением дозы до 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (максимальная доза — 10 млн ME 3 раза в неделю) п/к на протяжении 16–24 нед.
Рекомендации относительно модификации дозы Интрона А при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (разработаны на опыте клинических исследований).Доза препарата Лейкоциты Гранулоциты Тромбоциты
Снижение дозы на 50% <1500/мм3 (взрослые и дети) <750/мм3 (взрослые), <1000/мм3 (дети) <50 тыс./мм3 (взрослые), <100 тыс./мм3 (дети)
Прекращающее лечение <1200/мм3 (взрослые и дети) <500/мм3 (взрослые), <750/мм3 (дети) <30 тыс./мм3 (взрослые), <70 тыс./мм3 (дети)




Если количество лейкоцитов, гранулоцитов и/или тромбоцитов возвратится к норме или к исходным значениям, доза Интрона А может быть восстановлена до 100% начальной.
Лечение Интроном А прекращают, если после 3–4 мес лечения в максимально переносимой дозе не отмечают положительную динамику по результату определения ДНК HBV в сыворотке крови.
Хронический гепатит С. Взрослые. Интрон А назначают взрослым в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю (через день), п/к, в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином.
При применении комбинированной терапии Интроном А и рибавирином следует руководствоваться также инструкцией для медицинского применения рибавирина (Ребетола).
Дети в возрасте старше 3 лет. Интрон А применяют по 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (через день), п/к, в комбинации с рибавирином в форме капсул или сиропа (перорально, в 2 приема — утром и вечером).
Взрослые пациенты с рецидивом. Применяют в составе комбинированной терапии с рибавирином в течение, по меньшей мере, 6 мес.
Пациенты, ранее не получавшие лечения. Взрослые. Оптимальный путь лечения — комбинированная терапия с рибавирином. Монотерапию Интроном А проводят, главным образом, в случае непереносимости или при наличии противопоказаний к применению рибавирина.
Комбинированная терапия с рибавирином. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет, по меньшей мере, 6 мес.
Лечение необходимо продолжать в течение последующих 6 мес (в целом 1 год) у пациентов с вирусным генотипом 1 (определенным до лечения), у которых в конце первых 6 мес лечения состоялась элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови и с высокой вирусной нагрузкой до лечения.
Решение относительно продолжения терапии до 1 года должно также основываться на других прогностических факторах (например возраст пациента >40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
Во время клинических исследований у пациентов, у которых не достигнут вирусологический ответ после 6 мес терапии (PHK HCV ниже уровня определения), устойчивый вирусологический ответ (PHK HCV ниже уровня определения через 6 мес после окончания курса терапии) не развивался.
Монотерапия Интроном А
Оптимальная продолжительность монотерапии Интроном А до сих пор не установлена, но рекомендуемый курс лечения составляет 12–18 мес.
Интрон А рекомендуется применять в течение как минимум 3–4 мес, после чего необходимо определить PHK HCV. Лечение следует продолжить у тех пациентов, у которых получен отрицательный результат определения PHK HCV.
Дети в возрасте >З лет. Эффективность и безопасность применения Интрона А в комбинации с рибавирином изучали у детей и подростков, ранее не получавших лечения по поводу гепатита С.
Генотип 1: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Пациенты, не достигшие вирусологического ответа* на 12-й неделе лечения, вряд ли будут иметь устойчивый вирусологический ответ (отрицательный прогностический уровень 96%). Пациентам, не достигшим вирусологического ответа на 12-й неделе, лечение следует отменить.
Генотип 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 нед.
*Вирусологический ответ определяется как отсутствие PHK HCV в крови на 12-й неделе лечения.
Хронический гепатит Дельта. Интрон А могут назначать п/к, в начальной дозе 5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 3–4 мес. Иногда может быть показан и более длительный срок лечения. Дозирование может быть изменено в соответствии с переносимостью препарата пациентом.
Ларингеальный папилломатоз. После хирургического (лазерного) удаления опухолевой ткани рекомендуемая доза р-ра Интрона А составляет 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (через день), п/к. Дозирование может быть изменено в соответствии с переносимостью препарата пациентом. Достижение ответа на лечение может потребовать проведения курса лечения более 6 мес.
Волосатоклеточный лейкоз. Рекомендуемая доза Интрона А составляет 2 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (через день), п/к (для Интрона А в шприц-ручках или флаконах) или в/м (для Интрона А во флаконах). Дозирование может быть изменено в соответствии с переносимостью препарата пациентом.
Ответ на лечение у пациентов без спленэктомии такой же, как и у пациентов со спленэктомией, с одинаковыми требованиями к снижению дозы.
Нормализация одного и более гематологических показателей обычно наступает в течение 2 мес лечения. Для нормализации всех трех показателей (количества гранулоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина) может понадобиться 6 или более месяцев лечения. Перед началом терапии следует провести исследование уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, гранулоцитов и волосатых клеток в периферической крови и количества волосатых клеток в пунктате костного мозга. На протяжении лечения необходимо периодически контролировать данные показатели для определения появления ответа на терапию. При появлении ответа лечение следует продолжать до тех пор, пока не будет отмечено дальнейшее улучшение результатов и лабораторные показатели не будут стабильными в течение около 3 мес. Если улучшение лабораторных показателей не состоится после 6 мес лечения, терапию следует отменить. Данного режима дозирования следует придерживаться до момента быстрого прогрессирования заболевания или развития тяжелой непереносимости препарата. Если лечение Интроном А было прервано, следует иметь в виду, что возобновление терапии Интроном А приводит к появлению ответа на лечение более чем у 90% пациентов.
Хронический миелолейкоз (XMЛ). Монотерапия. Рекомендуемая доза Интрона А составляет 4–5 млн МЕ/м2 п/к ежедневно. Для поддержания контроля за количеством лейкоцитов может понадобиться интервал 5–10 млн МЕ/м2 в сутки. Когда контроль за количеством лейкоцитов будет достигнут, для поддержания гематологической ремиссии следует применять максимально переносимую дозу (4–10 млн МЕ/м2 ежедневно). Интрон А следует отменить через 8–12 нед лечения, если до этого времени не будут достигнуты, по крайней мере, частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое снижение количества лейкоцитов.
Комбинированная терапия с цитарабином (Ага-С). В составе комбинированной терапии Интрон А применяют п/к, в начальной дозе 5 млн МЕ/м2 ежедневно и через 2 нед к лечению добавляют цитарабин в дозе 20 мг/м2 п/к ежедневно на протяжении 10 дней подряд в месяц (максимальная суточная доза 40 мг). Лечение Интроном А прекращают через 8–12 нед, если на протяжении этого времени не будут достигнуты, по крайней мере, частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое уменьшение количества лейкоцитов. Исследования продемонстрировали большую вероятность ответа на лечение Интроном А у пациентов с хронической фазой заболевания. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать до достижения полного гематологического ответа (ремиссии) или, по крайней мере, в течение 18 мес. У пациентов-реципиентов, как правило, выявляют улучшение гематологических показателей на протяжении 2–3 мес лечения. Таким больным следует продолжать терапию до получения полного гематологического ответа (ремиссии), который определяется количеством лейкоцитов 3,0–4,0·109/л. Всем пациентам с полным гематологическим ответом (ремиссией) следует и дальше продолжать лечение до достижения цитогенетического ответа, который у некоторых пациентов могут не отмечать даже после 2 лет лечения.
Для пациентов, у которых количество лейкоцитов во время диагностики >50·109/л, для начальной терапии может быть выбрано лечение гидроксимочевиной в стандартных дозах и после снижения лейкоцитов <50·109 — лечение Интроном А.
Пациенты с впервые выявленным Ph-положительным ХМЛ также получают лечение Интроном А в комбинации с гидроксимочевиной. Начальная доза Интрона А варьирует от 6 до 10 млн ME п/к ежедневно; гидроксимочевину добавляют в дозе 1,0–1,5 г 2 раза в сутки, если исходное количество лейкоцитов составляет >10·109/л и терапия продолжается до тех пор, пока количество лейкоцитов не будет <10·109/л. Далее гидроксимочевину отменяют, а дозу Интрона А изменяют таким образом (понижают или повышают), чтобы количество нейтрофилов (палочко- и сегментоядерных) находилось в пределах 1,0–5,0·109/л, а тромбоцитов >75·109/л.
Тромбоцитоз у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Рекомендуемая доза такая же, как и при лечении ХМЛ. Изменение дозы осуществляется под контролем количества лейкоцитов и тромбоцитов.
Основываясь на клиническом опыте, приблизительно у четверти (26%) больных ХМЛ отмечают сопутствующий тромбоцитоз (с исходным уровнем >500·109/л). Контроль над количеством тромбоцитов был достигнут у всех пациентов в течение 2 мес лечения Интроном А. При ежемесячном контроле не отмечали уменьшения количества тромбоцитов <80·109/л.
Множественная миелома. Поддерживающая терапия: пациентам, у которых вследствие проведенной индукционной химиотерапии достигнута фаза плато, Интрон А можно применять в виде монотерапии в дозе 3–5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю п/к.
Терапия при обострении или рефрактерности заболевания к химиотерапии. У пациентов с обострением болезни после проведенной химиотерапии или при рефрактерности заболевания к химиотерапии, Интрон А можно применять в качестве монотерапии в дозе 3–5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.
Неходжкинская лимфома. В сочетании с химиотерапией Интрон А могут применять п/к в дозе 5 млн ME 3 раза в неделю (через день).
СПИД-обусловленная саркома Капоши. Оптимальный режим дозирования не установлен.
Продемонстрирована эффективность Интрона А в дозе 30 млн МЕ/м2 3–5 раз в неделю п/к или в/м. Более низкие дозы (например 10–12 млн МЕ/м2 /сут) также могут быть применены без заметного снижения эффективности.
При стабилизации болезни или появлении ответа на лечение терапию следует продолжать до исчезновения проявлений опухоли или до тех пор, пока развитие тяжелой оппортунистической инфекции или побочных эффектов не будут требовать прекращения терапии. Терапия Интроном А может проводиться в амбулаторных условиях.
Применение с зидовудином (AZT). В клинических исследованиях больные СПИДом с саркомой Капоши получали Интрон А в комбинации с зидовудином. У большинства пациентов хорошо переносился следующий режим дозирования: Интрон А в дозе 5–10 млн МЕ/м2 каждый день; зидовудин — по 100 мг каждые 4 ч. Основным проявлением токсичности, ограничивавшим дозу, была нейтропения.
Лечение Интроном А может быть начато с дозы 3–5 млн МЕ/м2 каждый день. После 2–4 нед терапии, в зависимости от переносимости лечения пациентом, доза Интрона А может быть повышена 5 млн МЕ/м2 до 10 млн МЕ/м2 ежедневно, доза зидовудина — до 200 мг каждые 4 ч.
Режим дозирования следует подбирать индивидуально, основываясь на эффективности и переносимости медикаментозной терапии.
Почечноклеточная карцинома. Монотерапия. Оптимальная доза и схема применения не установлены. Интрон А применяли как в/в, так и п/к в дозе 3–30 млн МЕ/м2 3–5 раз в неделю или каждый день. Максимальный эффект отмечали при п/к введении Интрона А в дозе 3–10 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.
Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами, такими как интерлейкин-2. Оптимальная доза не установлена. Интрон А применяют п/к в дозе 3–20 млн МЕ/м2 в комбинации с интерлейкином-2. Во время клинических испытаний сообщалось о максимальном уровне ответа на лечение при применении Интрона А в дозе 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю п/к; в ходе лечения дозу изменяли по необходимости.
Карциноидные опухоли. Стандартная доза Интрона А составляет 5 млн ME (3–9 млн ME) п/к 3 раза в неделю (через день). У пациентов с распространенным процессом может потребоваться применение дозы до 5 млн ME ежедневно. При хирургическом лечении терапию Интроном А временно приостанавливают — на время операции и восстановительного периода. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока отмечают клинический ответ на лечение интерфероном альфа-2b.
Метастазирующие карциноидные опухоли (панкреатические эндокринные опухоли). Терапевтическая эффективность Интрона А продемонстрирована у пациентов с метастазирующими карциноидными опухолями и карциноидным синдромом при п/к введении в дозе 3–4 млн МЕ/м2 каждый день или через день и затем 3 раза в неделю начиная с 2 млн МЕ/м2 и повышая до 3; 5; 7 и 10 млн МЕ/м2 через двухнедельные интервалы, в зависимости от проявлений токсичности. В то время как объективные признаки уменьшения опухоли не выявляли, у 20% пациентов отмечали 50% снижение суточного уровня 5-ГИУК в моче. У пациентов, получавших Интрон А в течение 6 мес 2 млн МЕ/м2 п/к каждый день на протяжении 3 первых дней, и далее по 5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю п/к) примерно в 50% случаев выявляли объективные признаки эффективности при длительном лечении.
Злокачественная меланома (Интрон А в шприц-ручках применяется только на этапе п/к применения препарата).
Для индукции ремиссии р-р Интрона А вводят в/в в дозе 20 млн МЕ/м2 в сутки 5 раз в неделю в течение 4 нед; с последующей поддерживающей дозой 10 млн МЕ/м2, п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 48 нед.
При развитии тяжелых побочных эффектов во время терапии Интроном А, особенно при снижении количества гранулоцитов <500/мм3 или повышении АлАТ/АсАТ до значений, которые превышают верхнюю границу нормы в 5 раз, применение препарата временно прекращают до исчезновения проявлений побочного действия. Лечение Интроном А восстанавливают, применяя предварительную дозу, сниженную на 50%. Если после снижения дозы непереносимость сохраняется или если количество гранулоцитов уменьшается до <250/мм3 или активность АлАТ/АсАТ возрастает до значений, которые превышают верхнюю границу нормы в 10 раз, препарат отменяют.
Хотя оптимальная (минимальная) доза не установлена, для достижения оптимальной клинической эффективности Интрон А следует применять в рекомендованных дозах, с возможной коррекцией дозы из–за токсического действия, как описано выше.
Введение. Перед введением необходимо визуально убедиться в отсутствии видимых частичек и изменения цвета р-ра. Р-р Интрона А во флаконах и в шприц-ручках бесцветный и прозрачньй.
Многодозовый флакон или шприц-ручка применяются для лечения только одного пациента.
Препарат необходимо достать из холодильника за 30 мин до проведения инъекции, чтобы р-р достиг комнатной температуры (15–25 °С).
Интрон А во флаконах предназначен для п/к, в/м или в/в введения.
Р–р можно вводить сразу после отмеривания из флакона необходимой дозы с помощью стерильного шприца для инъекций.
Приготовление р-ра для в/в введения следует проводить непосредственно перед применением. Конечная концентрация интерферона альфа-2b в физиологическом р–ре натрия хлорида должна быть не менее 0,3 млн МЕ/мл. Соответствующую дозу препарата набирают из флакона (флаконов), добавляют к 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида в мешок из ПВХ или в стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в на протяжении 20 мин.
Приготовленный р–р остается стабильным на протяжении 24 ч при температуре 2–25 °С.
НЕДОПУСТИМО ОДНОВРЕМЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ ВМЕСТЕ С ИНТРОНОМ А!
Интрон А в шприц-ручках можно применять самостоятельно пациентами для многократного п/к введения точно назначенной врачом дозы благодаря наличию многодозового картриджа с готовым р-ром и простого механизма для отмеривания точной дозы препарата.
Необходимо использовать только те иглы, которые прилагаются к упаковке.
Каждая шприц-ручка предназначена для применения максимум в течение 4 нед; по истечении данного срока препарат к применению не подлежит. Для каждого следующего введения необходимо использовать новую иглу. После инъекций иглу следует выбросить (с соблюдением правил безопасности), а шприц-ручку немедленно поместить в холодильник. В случае, когда препарат сразу не отправляют на хранение в холодильник, общая продолжительность пребывания шприц-ручки при температуре 15–25 °С не должна превышать 48 ч в течение 4-недельного периода применения шприц-ручки.
В картонную коробку со шприц-ручкой помещено необходимое количество игл и салфеток из расчета на количество введений, заявленных на упаковке. Следует проинструктировать пациента относительно утилизации игл и салфеток, которые остались в упаковке после введения последней дозы из шприц-ручки.
Полная инструкция относительно введения р-ра Интрона А с помощью шприц-ручки представлена в листке-вкладыше, прилагаемом к упаковке с препаратом.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность (аллергия) на интерферон или любой другой компонент Интрона А; заболевание почек с тяжелыми нарушениями функции (клиренс креатинина <50 мл/мин), в случае назначения в комбинации с рибавирином; детям и подросткам при тяжелых расстройствах нервной системы или психики, тяжелой депрессии, мыслях о самоубийстве, попытке самоубийства.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

чаще всего отмечаемыми побочными эффектами были лихорадка, усталость, головная боль и миалгия. Лихорадка и усталость проходили через 72 ч после отмены или временного прекращения применения препарата и были дозозависимыми. Хотя лихорадка является наиболее частым гриппоподобным симптомом при лечении интерферонами, следует исключать другие причины возникновения стойкой лихорадки.
Частыми побочными явлениями были озноб, дрожание (дрожь), анорексия и тошнота. Менее частыми — рвота, диарея, артралгия, астения, сонливость, головокружение, сухость во рту, алопеция, неспецифические гриппоподобные симптомы, боль в спине, мышечно-скелетная боль, депрессия, суицидальные мысли, попытки самоубийства, суицид, недомогание, боль, потливость, изменение вкуса, раздражительность, бессонница, спутанность сознания, снижение концентрации внимания, гипотензия.
Редко сообщалось о боли в животе, правом верхнем квадранте живота, сыпи (например эритематозная и макулопапулезная), нервозность, боль и воспаления в месте инъекций, парестезии, вирусной инфекции, в том числе herpes simplex, сухости кожи, эритеме, зуде, конъюнктивите, боли в глазах, помутнении зрения, дисфункции слезных желез, беспокойстве (тревожности), эмоциональной лабильности, психозах, включая галлюцинации, агрессивном поведении (иногда направленном на окружающих), ажитации, носовых кровотечениях, мигрени, заложенности носа, синусите, рините, кашле, фарингите, нарушении сопротивляемости организма (например нарушение сопротивляемости к инфекциям; иногда опасных для жизни или фатальных), респираторных нарушениях, легочных инфильтратах, пневмоните и пневмонии, судорогах, потере сознания (включая случаи энцефалопатии, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), уменьшении массы тела, отеке лица, диспноэ, диспепсии, боли в груди, тахикардии, гипертензии, повышении аппетита, снижении либидо, нарушении менструального цикла (например аменорея, меноррагия), гипестезии, искажении вкуса, глоссите, стоматите, неоформленном стуле, запоре, кровоточивости десен, судорогах в ногах, периферической ишемии, нейропатии и полинейропатии, периферической нейропатии, рабдомиолизе, миозите, нарушении/потере слуха, головокружении, гиперурикемии, нарушении функции почек и почечной недостаточности. Редко отмечали гипер- или гипотиреоз, гепатотоксичность (иногда фатальную).
При лечении интерфероном альфа, в том числе Интроном А, редко выявляли офтальмологические расстройства: геморрагии сетчатки, ретинопатии (включая макулярный отек), очаговые изменения сетчатки, обструкция артерии или вен сетчатки, снижение остроты или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек дисков зрительных нервов.
В постмаркетинговый период применения препарата очень редко отмечали случаи нефротического синдрома, почечной недостаточности, ухудшения течения сахарного диабета, развития сахарного диабета, гипергликемии, колита, панкреатита, гипертриглицеридемии, кардиальной ишемии, инфаркта миокарда, цереброваскулярной ишемии, цереброваскулярной геморрагии, саркоидоза или его обострения, мультиформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза, некроза в месте инъекции.
Очень редко применение Интрона А в монотерапии или в комбинации с рибавирином было связано с апластической анемией или полной аплазией красного костного мозга.
При применении интерферона альфа сообщалось о развитии различных аутоиммунных и иммуноопосредованных расстройств, включая идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.
Сердечно-сосудистые расстройства, особенно аритмии, возникали преимущественно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе или с предшествующим лечением кардиотоксическими препаратами. Редко у пациентов без отягощенного анамнеза со стороны сердечно-сосудистой системы выявляли развитие кардиомиопатии, которая может быть обратимой после прекращения лечения интерфероном альфа.
При применении Интрона А с гидроксимочевиной повышается риск возникновения кожного васкулита.
Клинически значимые изменения лабораторных показателей, которые наиболее часто выявляли при применении в дозах >10 млн МЕ/сут, включают уменьшение количества гранулоцитов и лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов; повышение активности ЩФ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сывороточного креатинина, азота мочевины и ТТГ. Повышение активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови трактовалось как отклонение от нормы у некоторых пациентов без гепатита, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отсутствии вирусной ДНК.
Профиль побочных явлений, возникающих у детей с гепатитом В, подобен таковому у взрослых. Наиболее часто отмечали возникновение гриппоподобных симптомов и расстройств ЖКТ (таких как рвота, боль в животе). Также выявляли нейтропению и тромбоцитопению. Как и ожидалось в данной возрастной группе, часто возникала раздражитепьность. Ни один из случаев не угрожал жизни; большинство побочных явлений средней или тяжелой степени исчезали при снижении дозы или отмене препарата.
При лечении Интроном А среди детей в возрасте 1–17 лет отмечали временное снижение темпов увеличения роста без изменения массы тела. После прекращения терапии возрастные темпы увеличения роста возобновлялись.
Изменения лабораторных показателей у детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
В клинических испытаниях при участии 118 детей (в возрасте 3–16 лет) с хроническим гепатитом С 6% прекратили лечение из-за развития побочных эффектов (см. информацию о побочных эффектах рибавирина). В общем, профиль побочных реакций, выявленный при ограниченных клинических испытаниях при участии детей, подобен таковому у взрослых. Во время клинических испытаний отмечена специфическая для детского возраста задержка физического развития, которая определялась уменьшением ростового (ниже срединной центильной границы у 9%) и массового (ниже срединной центильной границы у 13%) центилей. Чаще по сравнению со взрослыми (2,4% против 1%) на протяжении лечения и 6 мес периода дальнейшего наблюдения после завершения лечения сообщалось о суицидальных мыслях и попытках самоубийства. Как и у взрослых, у детей и подростков также развивались другие побочные реакции со стороны психики (например депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). Чаще, чем у взрослых, возникали боль в месте инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность. Модификация дозы требовалась 30% детей, в основном из–за развития анемии и нейтропении. В таблице приведены побочные явления, о которых сообщалось во время клинических испытаний при участии детей и которых не выявляли у взрослых с частотой развития ≥1%.
Нежелательные явления, которые очень часто* и часто** отмечали во время клинических испытаний при участии детей (≥1% пациентов, получавших комбинированную терапию Интроном А и рибавирином) Система организма ≥10% 5–10% 1–5%
Инфекция и инвазия Вирусная инфекция, фарингит Зубной абсцесс, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, Herpes simplex, средний отит, легочная инфекция, гастроэнтерит, инфекции мочевого тракта, вагинит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные (в том числе кисты и полипы) Новообразования (неклассифицированные)
Изменения со стороны крови и лимфатической системы Анемия, нейтропения Тромбоцитопения, лимфаденопатия
Эндокринные расстройства Гипотиреоз Гипертиреоз, вирилизм
Нарушение метаболизма и питания Анорексия Гипертриглицеридемии, гиперурикемия, повышение аппетита
Психические расстройства Депрессия, эмоциональная лабильность, инсомния Ажитация Агрессивная реакция, тревожность, апатия, нарушение поведения, аномальные сновидения, нервозность, нарушение засыпания, сомнамбулизм, суицидальные мысли, спутанность сознания
Расстройства нервной системы Головная боль, головокружение Тремор, сонливость Гиперкинезия, дисфония, парестезия, гиперестезия, гипестезия, снижение концентрации внимания
Расстройства со стороны органов зрения Конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, дисфункция слезных желез
Сосудистые расстройства Бледность Болезнь Рейно, приливы
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Носовое кровотечение Кашель, диспноэ, заложенность носа, раздражение слизистой оболочки носа, ринорея, чиханье, тахипноэ
Желудочно-кишечные расстройства Боль в животе, диарея, тошнота, рвота – Запор, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные расстройства, глоссит, неоформленный стул, язвенное поражение полости рта, ректальные расстройства, стоматит, ульцеративный стоматит, зубная боль, зубные расстройства, боль в правом верхнем квадранте живота
Гепатобилиарные расстройства Нарушение печеночной функции
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция, сыпь Зуд Акне, экзема, изменения со стороны ногтей, сухость кожи, реакции фоточувствительности, макулопапулезная сьшь, нарушение окраски кожи, изменения со стороны кожи, эритема, потливость, гематома
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия, мышечно-скелетная боль, миалгия
Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы Энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи
Расстройства репродуктивной системы и со стороны молочных желез Девочки: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, вагинальные расстройства; мальчики: тестикулярная боль
Общие нарушения и в месте инъекций Реакции и воспаление в месте инъекций, слабость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, недомогание, раздражительность Боль в месте инъекций Астения, отек, боль в грудной клетке
Обследование Задержка физического развития (в росте и/или массе тела по сравнению с возрастными показателями)
Повреждение, отравление и осложнение манипуляций Трещины кожи




*Очень часто — >1/10; **часто — >/100, <1/10.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Гепатит В. Перед началом лечения больных гепатитом В рекомендовано провести биопсию печени для подтверждения хронического гепатита и выяснения степени поражения. Приведенные ниже критерии использовались во время клинических испытаний и могут быть приняты во внимание перед началом терапии Интроном А.
Отсутствие по данным анамнеза энцефалопатии, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, асцита или других клинических признаков декомпенсацииБилирубин Норма
Альбумин Стабильный и в пределах нормы
Протромбиновое время Взрослые <3 с удлинения, дети ≤2 с удлинения
Лейкоциты ≥4000/мм3
Тромбоциты Взрослые ≥100 000 мм3, дети ≥150 000/мм3




Гепатит С. Оптимальный путь лечения — комбинированная терапия с рибавирином.
Монотерапию Интроном А проводят, главным образом, в случае непереносимости или при наличии противопоказаний к применению рибавирина.
При применении Интрона А в составе комбинированной терапии с рибавирином хронического гепатита С ознакомьтесь также с инструкцией для медицинского применения рибавирина (Ребетола).
Всем пациентам с хроническим гепатитом С перед включением в клиническое испытание проводили биопсию печени, но в определенных случаях (например пациенты с вирусным генотипом 2 и 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения. Следует руководствоваться действующими инструкциями по лечению относительно необходимости проведения биопсии печени перед началом терапии.
Взрослые. Приведенные ниже критерии, которые использовали во время клинических испытаний, могут быть приняты во внимание перед началом терапии Интроном А.
Отсутствие по данным анамнеза энцефалопатии, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, асцита или других клинических признаков декомпенсацииБилирубин ≤2 мг/дл
Альбумин Стабильный и в пределах нормы
Протромбиновое время <3 с удлинением
Лейкоциты ≥3000/мм3
Тромбоциты ≥70 000/мм3
Сывороточный креатинин В норме или близко к норме




При применении Интрона А в комбинации с рибавирином у пациентов с нарушением почечной функции и/или в возрасте >50 лет следует проводить тщательное наблюдение, учитывая возможность развития анемии.
Монотерапия. Нечасто у взрослых пациентов, которые получали Интрон А для лечения хронического гепатита С, развивались нарушения функций щитовидной железы — гипо- или гипертиреоз (у 2,8% пациентов при клинических испытаниях). Нарушение функции щитовидной железы контролировали соответствующей традиционной терапией. Механизм, с помощью которого Интрон А может влиять на тиреоидный статус, неизвестен. Перед началом применения Интрона А следует определить уровень ТТГ в сыворотке крови. При выявлении каких-либо отклонений следует провести соответствующую терапию. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение Интроном А может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения Интроном А необходимо определить уровень ТТГ. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение Интроном А можно продолжать, если содержание ТТГ удается поддерживать на нормальном уровне. Прекращение применения Интрона А не приводит к возобновлению нарушенной во время лечения функции щитовидной железы.
Дети. Решение о начале комбинированной терапии у детей следует принимать в каждом отдельном случае, учитывая признаки прогрессирования болезни (активность воспалительного процесса в печени и фиброз), так и прогностические факторы развития вирусологического ответа, HCV-генотип и вирусную нагрузку. При прогнозировании ожидаемой пользы от лечения следует опираться на данные по безопасности, полученные в клинических исследованиях при участии детей.
Дополнительные специальные наблюдения за детьми и подростками: контроль функции щитовидной железы. Приблизительно у 12% детей, которые получали терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечали повышение уровня ТТГ, у 4% детей выявляли транзиторное снижение уровня ТТГ ниже нижней границы нормы. Перед началом терапии Интроном А необходимо определить уровень ТТГ. Какие-либо отклонения тиреоидной функции, которые были выявлены, должны быть скорректированы традиционной терапией. Если содержимое ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение Интроном А может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 мес (например определять уровень ТТГ).
Физическое развитие. Была выявлена линейная задержка роста и задержка в прибавке массы тела у некоторых детей, получавших лечение в течение года. В связи с этим рекомендуется наблюдать за физическим развитием детей во время терапии и в течение 6 мес после завершения лечения. Катамнестических данных относительно влияния на физическое и половое развитие нет.
Применение при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может повышаться риск возникновения лактоацидоза. С осторожностью следует добавлять лечение Интроном А и рибавирином к ВААРТ-терапии. У пациентов, которые получают Интрон А и рибавирин в составе комбинированной терапии и зидовудин, может повышаться риск развития анемии.
У коинфицированных пациентов с циррозом, получающих ВААРТ, может возрастать риск возникновения печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает вышеупомянутый риск у данной категории больных.
Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений, которые могут стать причиной потери зубов, среди пациентов, получавших комбинированную терапию Интроном А и рибавирином. Сухость во рту во время длительной комбинированной терапии Интроном А и рибавирином может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в сутки и регулярно проходить стоматологическое обследование. Больным необходимо рекомендовать тщательно полоскать ротовую полость после рвоты.
Лабораторные исследования. Перед началом лечения Интроном А и периодически в процессе терапии у всех пациентов проводят контроль картины периферической крови (с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов), биохимических показателей крови (определение уровня электролитов, печеночных ферментов, в том числе АлАТ, билирубина, общего белка и фракций, в том числе альбумина и креатинина). Перед и на протяжении лечения Интроном А уровень ТТГ должен быть в пределах нормальных значений. Каждому пациенту с подозрением на развитие тиреоидной дисфункции в ходе интерферонотерапии следует провести оценку функционального состояния щитовидной железы.
Во время терапии пациентов с хроническим гепатитом рекомендуется такая схема проведения контроля лабораторных показателей: 1, 2, 4, 8, 12, 16-я недели и затем 1 раз в 2 мес, в течение всего курса лечения. Если АлАТ повышается до величины, которая вдвое или больше превышает то значение, которое было до начала терапии, лечение Интроном А можно продолжить за исключением появления признаков печеночной недостаточности. В этом случае определение АлАТ, протромбинового времени, ЩФ, альбумина и билирубина необходимо проводить каждые 2 нед.
У пациентов со злокачественной меланомой функцию печени и количество лейкоцитов (с формулой) следует контролировать каждую неделю во время индукции ремиссии и ежемесячно при проведении поддерживающей терапии.
Гиперчувствительность немедленного типа. Р-р Интрона А содержит m-крезол в качестве консерванта, поэтому у некоторых пациентов может возникнуть аллергическая реакция на данный компонент.
При применении Интрона А иногда отмечали реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях следует немедленно отменить препарат и принять соответствующие меры. Транзиторная кожная сыпь не требует прекращения лечения.
Сопутствующие заболевания. Интрон А с осторожностью назначают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями в анамнезе, такими как заболевание легких (например хроническое обструктивное заболевание легких) или сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу. Особая осторожность нужна при применении препарата у пациентов с нарушением свертывания крови (например тромбофлебит, эмболия легочной артерии) или при выраженной миелосупрессии.
Одновременное проведение химиотерапии. Применение Интрона А в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами (например Ara-С, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые вследствие одновременного применения могут угрожать жизни или стать причиной смерти. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось как о потенциально опасных для жизни или фатальных, были воспаления слизистых оболочек, диарея, нейтропения, нарушение функции почек и электролитный дисбаланс. Вследствие риска повышения токсичности необходимо тщательно подбирать дозы Интрона А и сопутствующих химиотерапевтических средств.
Лихорадка. Лихорадка может быть проявлением гриппоподобного синдрома, который часто отмечают при терапии интерферонами, однако следует исключить другие причины ее возникновения.
Для снижения температуры тела и уменьшения выраженности головной боли при гриппоподобном синдроме, который может возникать на фоне терапии Интроном А, успешно применяли парацетамол (рекомендуемая доза — 0,5–1 г за 30 мин до введения Интрона А, максимальная доза — 1 г 4 раза в сутки).
Применение при нарушениях функции печени. Интрон А не следует назначать больным хроническим гепатитом при декомпенсации заболевания, аутоиммунным гепатитом или при наличии анамнестических данных об аутоиммунном заболевании, реципиентам трансплантатов, так как терапия интерфероном альфа у таких пациентов может вызвать ухудшение течения заболевания печени. Редко отмечали случаи смерти вследствие токсического гепатита. При появлении на фоне применения Интрона А признаков нарушения функции печени больному необходимы тщательное наблюдение и при прогрессировании симптомов — отмена препарата. Интрон А не следует применять у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Пациенты с хроническим гепатитом В в случае снижения синтетической функции печени (например снижение альбумина или удлинение протромбинового времени), но отвечающие критериям для начала лечения, могут иметь повышенный риск развития клинической декомпенсации в случае повышения уровней аминотрансфераз в ходе лечения. Перед лечением таких больных следует определить соотношение пользы применения Интрона А и возможного риска.
Отторжение аллотрансплантатов. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения почечного трансплантата. Также сообщалось об отторжении печеночного трансплантата, хотя причинная связь с терапией интерфероном альфа не была установлена.
Гидратация. При лечении Интроном А необходимо обеспечить адекватную гидратацию организма, так как в некоторых случаях отмечали артериальную гипотензию, вызванную обезвоживанием (что может требовать дополнительного введения жидкости).
Сердечно-сосудистая система. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмии), или больных СПИД-обусловленной саркомой Капоши необходимо тщательное медицинское наблюдение при назначений Интрона А. Сообщалось об отдельных случаях развития кардиомиопатии, иногда с обратимым развитием после прекращения лечения интерфероном альфа, у пациентов с саркомой Капоши при лечении Интроном А. Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе и/или прогрессирующим онкологическим заболеванием рекомендуется проведение ЭКГ до и во время терапии Интроном А. Аритмии, в основном суправентрикулярные, возникали редко и преимущественно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе или при предварительном лечении кардиотоксическими препаратами. Такие нарушения ритма, как правило, поддаются стандартной терапии, но может потребоваться коррекция дозы или прекращение применения Интрона А.
Дыхательная система. У пациентов, получавших терапию интерфероном альфа (в том числе Интроном А), в отдельных случаях отмечали легочные инфильтраты, пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях фатальные). Этиология развития данных состояний не установлена. Любому пациенту с лихорадкой, кашлем, одышкой или другими симптомами со стороны дыхательной системы необходимо провести рентгенологическое исследование грудной клетки. При выявлении инфильтратов или наличии нарушения функции легких, необходимо тщательное наблюдение за пациентом, а при необходимости — отмена терапии Интроном А. Хотя такие изменения чаще возникали у пациентов с хроническим гепатитом С, которые получали терапию интерфероном альфа, были сообщения о случаях их развития у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые также получали терапию интерфероном альфа. Своевременное прекращение терапии интерфероном альфа и применение кортикостероидов приводит к исчезновению побочных легочных реакций. Кроме того, наиболее часто отмечали возникновение данных симптомов на фоне применения Шосайкото (китайского травяного лекарственного средства) одновременно с интерфероном альфа.
Психические нарушения и нарушения ЦНС
Пациенты с клиникой или с анамнезом тяжелого психического состояния. Если решено, что терапия Интроном А является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными тяжелого психического расстройства, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.
Применение Интрона А для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными тяжелого психического расстройства противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При развитии тяжелых нейропсихических эффектов, особенно депрессии, применение Интрона А следует прекратить. У некоторых больных во время терапии Интроном А отмечали тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессию, суицидальные мысли, суицид или попытку самоубийства. Выявляли и другие побочные эффекты со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, иногда направленное против окружающих, психоз, включая галлюцинации, спутанность сознания и нарушение ментального статуса. Данные явления возникали как у взрослых пациентов, которые получали лечение в рекомендуемых дозах, так и у пациентов, принимавших интерферон альфа в высоких дозах. Более значительные проявления, такие как снижение болевой чувствительности и кома, включая энцефалопатию, отмечали у некоторых пациентов, как правило, пожилого возраста, при приеме интерферона альфа в высоких дозах. Зачастую эти явления обратимы, но у нескольких пациентов полное восстановление наступило через 3 нед. Очень редко при применении препарата в высоких дозах возникали судороги.
При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе клиники депрессии, за больными рекомендуется постоянно наблюдать в течение лечения и на протяжении 6 мес после его завершения. При появлении указанных симптомов следует учитывать потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или увеличении выраженности симптомов или при появлении суицидальных мыслей или агрессивного поведения, направленного на окружающих, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Изменения со стороны органа зрения. В некоторых случаях после лечения интерфероном альфа развивались офтальмологические нарушения, в том числе кровоизлияния в сетчатку, очаговые изменения сетчатки, неврит зрительного нерва, отек дисков зрительных нервов и обструкция артерии или вены сетчатки. Все пациенты до начала терапии должны пройти офтальмологическое обследование. Всем пациентам с жалобами со стороны органа зрения, в том числе на снижение остроты или ограничение полей зрения, необходимо незамедлительно провести полное офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции со стороны органа зрения чаще возникают на фоне сопутствующих заболеваний, которые могут сопровождаться ретинопатией, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертензией рекомендуется периодически проводить офтальмологическое обследование во время терапии Интроном А. Следует прекратить терапию Интроном А при появлении новых или ухудшении существующих офтальмологических нарушений.
Изменения щитовидной железы. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение Интроном А можно начинать или продолжать, если содержание ТТГ удается поддерживать с помощью медикаментозной терапии на нормальном уровне. Прекращение применения Интрона А не приводит к возобновлению нарушенной во время лечения функции щитовидной железы.
Метаболические расстройства. В связи со случаями развития гипертриглицеридемии, иногда тяжелыми, рекомендуется контролировать уровень липидов крови.
Прочие. Учитывая описанные случаи обострения псориаза и саркоидоза на фоне лечения интерфероном альфа, применять Интрон А у таких больных следует только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
СПИД-обусловленная саркома Капоши. У пациентов со СПИД-обусловленной саркомой Капоши не следует применять Интрон А при наличии быстропрогрессирующего висцерального заболевания. За исключением зидовудина, имеется мало данных относительно безопасности применения Интрона А в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы. У пациентов, получавших зидовудин в составе комбинированной терапии, отмечали более часто нейтропению, чем ожидалось при монотерапии зидовудином. Неизвестен эффект от применения Интрона А в комбинации с другими препаратами, которые применяют для лечения СПИД-обусловленных заболеваний.
Аутоиммунные заболевания и изменения иммунитета. При лечении интерфероном альфа отмечали появление различных аутоантител. Клинические проявления аутоиммунного заболевания на фоне интерферонотерапии могут чаще возникать у больных со склонностью к развитию аутоиммунных нарушений.
У больных злокачественными карциноидными опухолями на фоне терапии Интроном А может развиться аутоиммунное заболевание, особенно при наличии аутоантител. Поэтому больных в ходе лечения следует тщательно осматривать для своевременного выявления признаков и симптомов аутоиммунного заболевания.
Титры нейтрализующих антител к интерферону (считается, что эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона) анализировали в пробах сыворотки крови больных, которые получали Интрон А в ходе клинических испытаний. Частота выявления нейтрализующих антител у больных злокачественными опухолями, которые систематически получали Интрон А, составляла около 3%, у больных хроническим гепатитом — 6%, что не влияло на уровень ответа на лечение вследствие низких титров. Низкий уровень титров нейтрализующих антител выявляли в большинстве случаев и, как правило, это не было связано с потерей ответа на терапию или с другими аутоиммуными феноменами.
Частота выявления нейтрализующих антител у детей, больных гепатитом В, составляла 9% при применении в дозе 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю. Выявленные титры антител были низкими и их антиинтерфероновая нейтрализующая активность не влияла на безопасность и эффективность применения Интрона А.
Применение в педиатрии. Применение Интрона А в дозах до 10 млн МЕ/м2 у детей от 1 года и старше с хроническим активным гепатитом В было безопасным. См. также Особенности применения препарата у детей при хроническом гепатите С.
Влияние на фертильность. Интерферон может снижать фертильность. В исследованиях на приматах при применении интерферона отмечали нарушение менструального цикла. Сообщалось о снижении концентраций эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови женщин, получавших человеческий лейкоцитарный интерферон. Поэтому Интрон А можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего срока лечения они пользуются эффективными средствами контрацепции. С осторожностью применяют Интрон А и у мужчин репродуктивного возраста.
Период беременности и кормления грудью
В исследованиях на приматах было установлено, что Интрон А оказывает абортивное действие в дозах, которые в 90 и 180 раз превышали рекомендуемую для п/к или в/м введения дозу в 2 млн МЕ/м2. Известно, что высокие дозы других видов интерферонов альфа и бета вызывают дозозависимое ановуляторное и абортивное действие на макак-резус. Адекватные контролируемые исследования применения Интрона у беременных женщин не проводили. Интрон А следует применять в период беременности, если потенциальная польза для матери преобладает над потенциальной угрозой для плода.
Сведений относительно выделения компонентов данного препарата с грудным молоком нет.
Вследствие возможного неблагоприятного воздействия на грудного ребенка решение о прекращении кормления грудью или применения препарата необходимо принимать с учетом соотношения риск/польза.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и техникой. Пациента необходимо предупредить о возможном развитии слабости, сонливости, нарушений сознания на фоне терапии и рекомендовать избегать управления автомобилем или сложной техникой.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

с осторожностью следует применять Интрон А одновременно с наркотическими, снотворными и седативными средствами.
Лекарственное взаимодействие между Интроном А и другими лекарственными средствами полностью не изучено. Следует с осторожностью применять Интрон А в комбинации с препаратами, которые потенциально оказывают миелосупрессивный эффект.
При одновременном применении Интрона А и зидовудина могут отмечать синергическое отрицательное влияние на количество лейкоцитов. У пациентов, получавших такую терапию, более часты дозозависимые случаи нейтропении, чем ожидалось при монотерапии зидовудином.
Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся таким способом, например, производные ксантина — теофиллин и аминофиллин. При одновременном применении Интрона А и теофиллина необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу.
Чаще о возникновении легочных инфильтратов, пневмонитов и пневмоний (в некоторых случаях фатальных) сообщалось на фоне применения Шосайкото (китайского травяного лекарственного средства) одновременно с интерфероном альфа.
Применение Интрона А в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами (например Ara-С, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает риск развития токсических эффектов (их тяжесть и продолжительность).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

до настоящего времени не описано случаев передозировки, сопровождающихся какими-либо клиническими симптомами. Однако, как и при передозировке любого лекарственного средства, следует проводить симптоматическую терапию с мониторированием функций жизненно важных органов и с регулярным контролем состояния пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре 2–8 °C (в холодильнике). Не замораживать. После вскрытия флакона или шприца-ручки химическая и физическая стабильность препарата, микробиологическая чистота р-ра и пригодность препарата для применения сохраняются на протяжении 28 дней при условии хранения препарата при температуре 2–8 °С.