Калумид табл. п/о 50 мг №30,

Склад

діюча речовина: бікалутамід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг бікалутаміду;

допоміжні речовини:

ядро: кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, повідон К-30, натрію крохмальгліколят, тип «А»; лактози моногідрат;

оболонка: опадрай II 33G 28523 білий (гліцерол триацетат, макрогол 3000, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), гіпромелоза).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою з гравіруванням «ХL» з одного боку та «RG» - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномоделюючі засоби. Засоби, що застосовуються для ендокринної терапії. Антагоністи гормонів і аналогічні засоби. Антиандрогенні лікарські засоби. Бікалутамід. Код АТХ. L02В B03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бікалутамід є нестероїдним антиандрогеном, що не має іншого впливу на інші частини ендокринної системи. Препарат зв’язується з андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи андрогенні стимули. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. При відміні бікалутаміду у певної частини пацієнтів може виникнути синдром відміни.

Клінічна ефективність та безпека

Калумід (бікалутамід), таблетки по 150 мг, досліджували при терапії пацієнтів з локалізованими (Т1 – Т2, N0 чи NХ, M0) чи місцеворозповсюдженими (ТЗ – Т4, N, M0; Т1 – Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів у ході об’єднаного аналізу трьох плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь 8113 пацієнтів. У цих дослідженнях бікалутамід призначали як невідкладну гормональну терапію або як допоміжний засіб при радикальній простатектомії чи радіотерапії (головним чином, зовнішня дистанційна променева терапія). Протягом періоду подальшого спостереження (медіана - 9,7 року) об’єктивне прогресування захворювання спостерігалося у 36,6 % і 38,17 % пацієнтів з груп бікалутаміду і плацебо відповідно.

Зменшення ризику об’єктивного прогресування захворювання спостерігалося у більшості пацієнтів у групах, проте було найбільш помітним у тих, хто мав найвищий ризик прогресування захворювання. Тому оптимальною стратегією лікування пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, особливо у разі ад’ювантної терапії у поєднанні з радикальною простатектомією, може бути відстрочення гормональної терапії до появи перших ознак прогресування захворювання.

Не було виявлено відмінностей за показником загального виживання протягом періоду подальшого спостереження (медіана - 9,7 року), при цьому смертність становила 31,4% (ВР = 1,01, 95% ДІ: 0,94-1,09). Однак, при проведенні аналізу результатів дослідницьких підгруп деякі тенденції були очевидними.

Дані щодо виживання без прогресування захворювання та дані щодо загального виживання, що ґрунтувалися на аналізі за методом Каплана−Мейера, пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком простати наведено у таблицях 1 та 2.

Таблиця 1

Співвідношення пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком та пацієнтів із прогресуванням захворювання у підгрупах із різними схемами лікування

Популяційний аналіз

Група лікування	Події (%) на момент 3 років	Події (%) на момент 5 років	Події (%) на момент 7 років	Події (%) на момент 10 років
Динамічне спостереження (n=657)	Бікалутамід, 150 мг	19,7	36,3	52,1	73,2
	Плацебо	39,8	59,7	70,7	79,1
Радіотерапія (n=305)	Бікалутамід, 150 мг	13,9	33,0	42,1	62,7
	Плацебо	30,7	49,4	58,6	72,2
Радикальна простатектомія (n= 1719)	Бікалутамід, 150 мг	7,5	14,4	19,8	29,9
	Плацебо	11,7	19,4	23,2	30,9

Таблиця 2

Загальне виживання у пацієнтів із місцеворозповсюдженим захворюванням у підгрупах із різними схемами лікування

Популяційний аналіз	Група лікування	Події (%) на момент 3 років	Події (%) на момент 5 років	Події (%) на момент 7 років	Події (%) на момент 10 років
Динамічне спостереження (n=657)	Бікалутамід, 150 мг	14,2	29,4	42,2	65,0
	Плацебо	17,0	36,4	53,7	67,5
Радіотерапія (n=305)	Бікалутамід, 150 мг	8,2	20,9	30,0	48,5
	Плацебо	12,6	23,1	38,1	53,3
Радикальна простатектомія (n= 1719)	Бікалутамід, 150 мг	4,6	10,0	14,6	22,4
	Плацебо	4,2	8,7	12,6	20,2

У пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували бікалутамід, як монотерапію, достовірної різниці у виживанні без прогресування захворювання немає. Також у пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували бікалутамід як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ВР = 0,98; 95 % ДІ 0,80 – 1,20) чи радикальної простатектомії (ВР = 1,03; 95 % ДІ 0,85 – 1,25), достовірної відмінності у рівні загального виживання не спостерігалося. У пацієнтів із локалізованим захворюванням, до яких в іншому випадку застосували б тактику динамічного спостереження, також спостерігається тенденція до зменшення рівня виживання порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (ВР = 1,15; 95 % ДІ 1,00 – 1,32). З огляду на це, співвідношення користі/ризику застосування бікалутаміду пацієнтам із локалізованим захворюванням не вважається доцільним.

В іншій програмі ефективність бікалутаміду у дозі 150 мг для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком простати без метастазів, яким була показана негайна кастрація, була продемонстрована в об’єднаному аналізі 2 досліджень, за участю 480 попередньо не лікованих пацієнтів із раком простати без метастазів (М0). На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень смертності становив 56 % і достовірно не відрізнявся у групах застосування бікалутаміду та кастрації (ВР = 1,05; ДІ 0,81 – 1,36); однак рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.

У ході об’єднаного аналізу 2 досліджень, у яких взяли участь 805 попередньо не лікованих пацієнтів із метастазами (М1) при рівні смертності 43 %, бікалутамід у дозі 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживання (співвідношення ризиків − 1,30; довірчий інтервал - 1,04 – 1,65), при цьому чисельна різниця у часі до смерті становила 42 дні (6 тижнів) при медіані виживання 2 роки.

Бікалутамід є рацематом із антиандрогенною активністю, представлений майже виключно R-енантіомером.

Діти

Дослідження з участю дітей не проводились (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Бікалутамід добре всмоктується після перорального прийому. Немає доказів клінічно значимого ефекту прийому їжі на біодоступність препарату.

Розподіл

Калумід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96 %, (R)-енантіомер > 99 %) та інтенсивно метаболізується (шляхом окислення та глюкуронізації). Його метаболіти виводяться нирками та з жовчю приблизно у однакових співвідношеннях.

Біотрансформація

(S)-енантіомер дуже швидко виводиться порівняно з (R)-енантіомером; період напіввиведення останнього з плазми крові становить приблизно 1 тиждень.

При щоденному призначенні бікалутаміду 150 мг (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється у плазмі в 10-кратній концентрації.

Плато концентрації (R)-енантіомеру на рівні приблизно 22 мкг/мл спостерігається при призначенні денної дози 150 мг бікалутаміду. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99 % загальної кількості циркулюючих енантіомерів.

Елімінація

Відомо, що середня концентрація R-бікалутаміду у спермі чоловіків, які отримували бікалутамід у дозі 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевих зносин, є низькою та може становити приблизно 0,3 мкг/кг маси тіла. Цей рівень є нижчим за той, що у лабораторних тварин призводить до зміни потомства.

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку, порушення ниркової функції чи порушення функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Існують докази, що у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (R)-енантіомер елімінується з плазми повільніше.

Показання

Калумід 150 мг показаний як препарат для монотерапії або ад’ювантно при радикальній простатектомії чи радіотерапії пацієнтам із місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози при високому ризику прогресування захворювання.

Калумід 150 мг також показаний для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим неметастатичним раком передміхурової залози, для яких хірургічна кастрація чи інші медичні втручання не показані чи неприйнятні.

Протипоказання

Калумід 150 мг протипоказаний для застосування жінкам та дітям (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Калумід 150 мг не слід призначати пацієнтам, у яких спостерігалися реакції гіперчутливості до діючої речовини чи будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Протипоказане одночасне застосування бікалутаміду з терфенадином, астемізолом чи цизапридом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP 3A4 та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6.

Хоча на даний час немає переконливих даних, що свідчать про потенційну взаємодію бікалутаміду та антипірину як маркера активності цитохрому Р450 (CYP), середня концентрація мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилася до 80 % після одночасного його призначення протягом 28 днів з бікалутамідом.

Для препаратів із вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати важливе значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»). Також бікалутамід слід з обережністю застосовувати із такими сполуками як циклоспорини та блокатори кальцієвих каналів. Може виникнути необхідність у зменшенні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину рекомендується проводити ретельний нагляд за його концентрацією у плазмі крові та за клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування бікалутамідом.

З обережністю слід призначати бікалутамід при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окислення препарату (таких як циметидин, кетоконазол). Це може призвести до підвищення концентрації бікалутаміду у плазмі крові, що теоретично може зумовити посилення побічних ефектів препарату.

Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин з ділянок його зв’язування із білками. Тому при призначенні Калуміду 150 мг пацієнтам, які вже отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендується проводити ретельний моніторинг протромбінового часу.

У зв’язку з тим, що антиандрогенна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, слід з обережністю призначати бікалутамід одночасно з лікарськими засобами, які здатні спричиняти подовження інтервалу QT або викликати розвиток шлуночкової тахікардії типу «пірует» (Torsade de pointes), тобто такими, як антиаритмічні препарати класу IA (наприклад хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики і т.д. (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження взаємодії були проведені тільки за участю дорослих.

Особливості застосування

Лікування бікалутамідом слід розпочинати під безпосереднім наглядом лікаря.

Терапія антиандрогенами може призводити до подовження інтервалу QT.

У пацієнтів, з факторами ризику або з подовженням інтервалу QT в анамнезі, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати QT (див. розділ ««Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), потрібно до початку лікування Калумідом оцінити співвідношення користь/ризик, з урахуванням потенційного ризику виникнення шлуночкової тахікардії типу «пірует» (Torsade de pointes).

Бікалутамід активно метаболізується у печінці. Деякі дані дають підставу вважати, що у пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може привести до кумуляції бікалутаміду. Тому бікалутамід слід застосовувати з обережністю пацієнтам із помірними чи тяжкими ураженнями печінки.

Через можливість змін функції печінки слід періодично проводити контроль печінкових проб. Більшість змін спостерігаються протягом перших 6 місяців застосування бікалутаміду.

Зрідка при застосуванні бікалутаміду 150 мг спостерігають тяжкі зміни з боку печінки і печінкову недостатність, повідомлялось навіть про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо спостерігаються тяжкі зміни функції печінки, лікування бікалутамідом слід припинити.

У разі наявності об’єктивних ознак прогресування захворювання та при підвищеному рівні PSA (простатспецифічного антигену) слід розглянути можливість припинення терапії бікалутамідом.

Показано, що бікалутамід пригнічує активність цитохрому Р450 (CYP 3A4), тому слід проявляти обережність при одночасному його призначенні з препаратами, що метаболізуються переважно CYP 3A4 (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Також повідомлялося про поодинокі випадки реакцій фоточутливості на тлі прийому бікалутаміду. Слід рекомендувати пацієнтам уникати прямого впливу сонячних променів або УФ-випромінювання і в разі необхідності використовувати сонцезахисний крем в період терапії бікалутамідом. При розвитку тривалої і/або тяжкої реакції фоточутливості слід розпочати симптоматичну терапію.

Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, лікарського засобу Калумід по 150 мг, містить 193,2 мг лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, непереносимістю лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Антиандрогенна терапія може спричинити морфологічні зміни сперматозоїдів. Незважаючи на те, що влив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювався та жодних таких змін у пацієнтів, які застосовували бікалутамід, не було зареєстровано, пацієнти та/або їхні партнери повинні застосовувати належні методи контрацепції під час та протягом 130 днів після терапії Калумідом.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Калумід протипоказаний для застосування жінкам. Його протипоказано призначати у період вагітності.

Період годування груддю.

Його протипоказано призначати у період годування груддю.

Фертильність.

В дослідженнях на тваринах спостерігалось оборотне порушення чоловічої фертильності. Можливе тимчасове зниження репродуктивної функції або безпліддя у чоловіків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Калумід не має здатності впливати на керування автомобілем або роботу зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі, що зрідка може виникати сонливість. Пацієнти, які приймають цей препарат, повинні дотримуватися обережності.

Спосіб застосування та дози

Дорослі пацієнти чоловічої статі, включаючи пацієнтів літнього віку: перорально по

1 таблетці 150 мг 1 раз на добу.

Калумід 150 мг слід приймати безперервно, щонайменше протягом 2 років чи до змін у розвитку захворювання.

Ниркова недостатність: пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність: пацієнтам із легкою печінковою недостатністю корекція дози не потрібна. У пацієнтів із помірною чи тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищене накопичення препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Препарат протипоказаний дітям (див. розділ «Протипоказання»).

Передозування

Даних щодо передозування у людей немає. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки бікалутамід значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у незміненому вигляді в сечі. При передозуванні показана загальна підтримуюча терапія, включаючи моніторинг життєво важливих показників.

Побічні реакції

Побічні реакції зазначено за частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), рідко (≥1/10 000, ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10 000), з невідомою частотою (на основі доступних даних неможливо встановити частоту виникнення).

Система органів	Частота	Побічна реакція
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Часто	Анемія
Порушення з боку імунної системи	Нечасто	Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка
Порушення метаболізму та харчування	Часто	Зменшення апетиту
Психічні розлади	Часто	Зниження лібідо, депресія
Порушення з боку нервової системи	Часто	Запаморочення, сонливість
Порушення з боку серця	Невідома частота	Подовження інтервалу QT (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)
Судинні порушення	Часто	Припливи
Порушення з боку середостіння, грудної клітки та дихальної системи	Нечасто	Інтерстиціальна легенева хвороба5 (є повідомлення про летальні випадки).
Порушення з боку травної системи	Часто	Біль у животі, запор, нудота, диспепсія, метеоризм
Гепатобіліарні розлади	Часто	Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ1
	Рідко	Печінкова недостатність4 (є повідомлення про летальні випадки).
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Висип
	Часто	Алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіри3, свербіж
	Рідко	Реакція фоточутливості
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Гематурія
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Дуже часто	Гінекомастія та болючість молочних залоз2
	Часто	Еректильна дисфункція
Загальні порушення та стан місця введення	Дуже часто	Астенія
	Часто	Біль у грудях, набряк
Обстеження	Часто	Збільшення маси тіла

1Зміни з боку печінки рідко є тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування чи після його припинення.

2Більшість пацієнтів, які отримують бікалутамід у дозі 150 мг як монотерапію, відмічають гінекомастію і/або болючість молочних залоз. У ході дослідження 5 % пацієнтів класифікували ці симптоми як тяжкі. Дуже рідко гінекомастія може спонтанно не зникнути після відміни терапії, особливо після тривалого лікування.

3Згідно правил кодування, що використовуються в дослідженнях EPC, побічна реакція «сухість шкіри» була закодована під COSTART терміном «висип». Тому окремо частота її виникнення не може бути визначена для бікалутаміду у дозі 150 мг, однак передбачається така ж частота, як при застосуванні 50 мг.

4Включена у перелік побічних реакцій після отримання постмаркетингових даних. Частота була визначена за повідомленями про випадки печінкової недостатності у пацієнтів, що отримували бікалутамід у дозі 150 мг в ході відкритого дослідження Early Prostate Cancer programme (ЕРС).

5Включена у перелік побічних реакцій після отримання постмаркетингових даних. Частота була визначена за повідомленями про випадки інтерстиціальної пневмонії у пацієнтів, які отримували бікалутамід у дозі 150 мг у період рандомізованих ЕРС- досліджень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарського засобу. Працівники охорони здоров’я повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 0С.

Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.