Литак 2мг/мл 5мл №5 розчин д/ін

Литак® 10 Раствор
Для подкожного и внутривенного введения

Цитостатический агент (антиметаболит)
ИНГРЕДИЕНТЫ
1 флакон с 5 мл раствора содержит в 1 мл:
Действующее вещество: кладрибин (2-CdA) 2 мг
Вспомогательные вещества Хлорид натрия 9 мг, вода соответствующего качества, без консервантов

ОПИСАНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
ЛИТАК 10 Раствор содержит кладрибин в качестве действующего вещества, цитотоксический агент, действующий как антиметаболит. Кладрибин -аналог пуринового нуклеозида, химическое название 2-хлоро-6-амино-9-(2-деокси- -D-эритропенто-фураносил) пурин. Замена водовода на хлор в позиции 2 отличает кладрибин от природного аналога 2′- деоксиаденозина и делает молекулу стойкой к дезаминированию аденозин деаминазой.
Кладрибин является пропрепаратом, который быстро поглощается клетками после парентерального введения, и внутриклеточно фосфорилируется в активный нуклеотид 2-хлородеоксиаденозин-5′-трифосфат (CdATP) дезоксицитидинкиназою(dCK). Акумуляция активного CdATP наблюдается преимущественно в клетках с высокой активностью dCK и низкой активностью деоксинуклеотидазы, в частности, в лимфоцитах и в других гематопоэтических клетках. Цитотоксичность кладрибина является дозозависимой. Негематологические ткани не повреждаются, что поясняет низкий уровень негематологической токсичности цитостатического медицинского препарата.
В отличие от других нуклеозидных аналогов кладрибин является токсическим как для активно пролиферирующих клеток так и для дремлющих клеток. В клеточных линиях солидных опухолей не наблюдается цитотоксичного эффекта кладрибина. Механизм действия кладрибина связан с вхождением CdATP в ДНК – цепочки: синтез новой ДНК в делящихся клетках блокируется и ингибируется механизм восстановления ДНК в результате чего разрываются ДНК цепочки и уменьшается концентрация никотинамид аденин динуклеотида и ATP даже в дремлющих клетках.
К тому же, CdATP ингибирует рибонуклеотидредуктазу – фермент, который конвертирует рибонуклеотиды в деоксирибонуклеотиды. Гибель клеток происходит из-за истощения энергии и апоптоза.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсорбция
Кладрибин характеризуется полной биодоступностью после парентерального введения; анализ участков кривых на графике в координатах «концентрация – время»(AUC) препарата в плазме крови показал их сопоставимость как при непрерывном либо прерывистом 2-часовом внутривенном введении так и при подкожном введении.
Распределение
Постоянная концентрация кладрибина в плазме составляет приблизительно 7 нг/мл и достигается на 5-8 часу после начала 2-часового введения инфузии. Максимальная концентрация в плазме Cmax 48 нг/мл наблюдается в среднем через 112 минут от начала введения инфузии. После подкожной инъекции препарата максимальная концентрация в плазме Cmax, которая составляет 91 нг/мл, достигается в среднем только после 20 минут (дозировка 0.14 мг/кг массы тела/сутки). Клиническая релевантность различных пиков концентрации в плазме крови после внутривенного и подкожного введения кладрибина не исследовалась. Внутриклеточная концентрация кладрибина превышает концентрацию препарата в плазме в пределах от 128 до 375 раз. Среднее значение распределения Кладрибина – 9.2 л/кг массы тела. Белок плазмы, связывающий кладрибин, составляет 25% в среднем с широкими межвидовыми вариациями (5 – 50%). Интрахеальная концентрация кладрибина составляет в среднем 25% от концентрации в плазме. Пик концентраций в цереброспинальной жидкости – от 6 и 2 нг/мл, соответственно, наблюдается после прерывистого 2-часового введения либо непрерывного внутривенного введения (доза: 0.12 мг/кг массы тела/сутки).

Метаболизм
Внутриклеточный кладрибин метаболизируется, главным образом, дезоксицитидинкиназой в 2-хлородеоксиаденозин-5′-монофосфат, который в дальнейшем фосфорилируется в дифосфат нуклеозид монофосфат киназой и в активный метаболит 2-хлородеоксиаденозин-5′-трифосфат (CdATP) нуклеозид дифосфат киназой.

Выведение
Фармакокинетические исследования на человеке показывают, что кривая концентрации Кладрибина в плазме соответствует 2- либо 3-этапной модели с – и ?-периодами полувыведения, которые составляют в среднем от 35 минут до 6.7 часов, соответственно. Окончательный период полувыведения из плазмы t1/2 составляет 7-10 часов после непрерывного внутривенного введения на протяжении 7 дней (0.1 мг/кг массы тела/сутки), а после прерывистого 2-часового внутривенного введения в течении 5 последовательных дней (0.14 мг/кг массы тела/сутки) этот период составлял в среднем 19.5 часов. Биэкспоненциальное уменьшение концентрации кладрибина в сыворатке после подкожного введения инъекции сопоставляется с параметрами выведения после 2-часового внутривенного введения с начальным и конечным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 11 часов, соответственно. Внутриклеточное время удержания кладрибина в нуклеотидах in vivo безусловно дольше по сравнению со временем удержания в плазме: для лейкозных клеток был определен период полувыведения t1/2, , который изначально составлял 15 часов и со временем больше 30 часов.
Кладрибин выводится главным образом почками. Почечное выведение неметаболизованного кладрибина проходит в течении 24 часов и составляет 15% и 18% дозы после 2-часового внутривенного и подкожного введения, соответственно. Доля остатков неизвестна. Средний клиренс плазмы достигает 849 мл/мин после внутривенного введения и 768 мл/мин после подкожного введения препарата при дозе 0.1 мг/кг массы тела/сутки.

Фармакокинетика в специфических клинических ситуациях
Исследований с применением препарата ЛИТАК 10 Раствор пациентами с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось (См. Предостережения). Исследований с применением препарата ЛИТАК 10 Раствор детьми и пациентами старше 75 лет не проводилось.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ЛИТАК 10 Раствор предназначен для лечения волосатоклеточного лейкоза. ЛИТАК 10 Раствор показан как препарат второй линии для лечения пациентов с диагнозом рецидивирющие или не поддающиеся лечению лимфопролиферативные болезни низкой степени злокачественности, такие как фолликулярная и диффузная неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, Макроглобулинемия Вальденстрёма.

ДОЗЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
ЛИТАК 10 Раствор может вводиться подкожно болюсно либо в виде внутривенной инфузии.
Обычно применяемые дозы
волосатоклеточный лейкоз
Подкожные инъекции
Рекомендованная доза для лечения волосатоклеточного лейкоза – один курс препарата в дозе – 0.14 мг на кг массы тела в сутки в течение 5 последовательных дней

Непрерывное 24 часовое внутривенное введение
Рекомендованная доза для лечения волосатоклеточного лейкоза – один курс препарата в дозе – 0.1 мг на кг массы тела в сутки в течении 7 последовательных дней

Неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, Макроглобулинемия Вальденстрема
Рекомендованная доза для лечения рецидивирующих или не поддающихся лечению лимфопролиферативных болезней низкой степени злокачественности – подкожные инъекции препарата в дозе – 0.1 мг на кг массы тела в сутки в течение 5 последовательных дней, повторный курс каждый месяц. Опыт проведения лечения более 3 курсов ограничен.
Особые рекомендации относительно дозировки
Не рекомендется отклонение от дозовых режимов, указанных выше (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Если появились явления токсичности, следет прервать либо приостановить применение препарата ЛИТАК10 Раствор. В случае появления инфекции, должно быть проведено лечение антибиотиками.
Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью
Лечение пациентов препаратом ЛИТАК 10 Раствор, имеющих почечную недостаточность либо с имеющимся подозрением на ее наличие, а также с тяжелым угнетением костного мозга, связанным с множественными предварительными курсами лечения либо опухолевой инфильтрацией, следует проводить, с особой осторожностью. Данных о лечении пациентов с печеночной дисфункцией нет.

Использование в педиатрической практике
Безопасность и эффективность применения ЛИТАК 10 Раствор при лечении детей не установлена.

ОБРАЩЕНИЕ И УТИЛИЗАЦИЯ
Следует применять соответствующие процедуры при обращениии и утилизации противоопухолевых медицинских препаратов, опубликованные в руководствах по обращению и использованию цитотоксических лекарств. Следует избегать контакта с препаратом беременным женщинам, и хранить его в месте,недоступном для детей. Следует соблюдать осторожность при обращении с препаратом ЛИТАК 10 Раствор и приготовленным для инфузии раствороми
При обращении, подготовке и введении ЛИТАК 10 Раствор рекомендуется одевать одноразовые печатки и защитные очки и одежду во избежание непосредственного контакта с препаратом В случае попадания ЛИТАК 10 Раствор в глаза, на кожу либо слизистую оболочку, следует немедленно промыть поврежденную поверхность большим объемом воды.
При обращении с ЛИТАК 10 Раствор и подготовке инфузии должны соблюдаться асептические процедуры, а также должны быть выдержаны соответствующие условия.
Парентеральные медицинские препараты перед введением следует осмотреть визуально, они должны быть бесцветными и не содержать примесей. При хранении кладрибина в условиях низких температур может образоваться осадок. Осадок растворяется при доведении раствора до комнатной температуры и при энергичном встряхивании. Не нагревайте раствор и не помещайте его в микроволновую печь.
Подкожное введение
Рекомендованную дозу непосредственно вводят шприцом без разбавления. перед введением препарата ЛИТАК 10 Раствор. Дайте ему нагреться до комнатной температуры.
Внутривенное введение
Готовьте ежедневно свежую инфузию. Добавьте рассчитанную дозу ЛИТАК 10 Раствор во флакон, содержащий 500 мл 0.9% хлорида натрия в стерильной воде для инъекций (например инфузию Baxter 0.9% NaCl в пластиковом контейнереViaflex®). Храните приготовленный раствор до его введения в холодильнике при температуре от +2 C до +8 C не более 8 часов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ПРЕПАРАТА
Кладрибин – противобластомное и иммуносуппрессивное вещество, которое может вызвать значительные токсические побочные эффекты (особенно миелосуппрессию и инфекционные осложнения). ЛИТАК 10 раствор должен вводиться только под наблюдением квалифицированного врача с опытом химиотерапии рака.

Противопоказания
ЛИТАК 10 раствор противопоказан пациентам, имеющим гиперчуствительность к данному препарату, а также в период беременности и кормления грудью.
Предострежения
Пациенты, которые проходят лечение препаратом ЛИТАК 10 Раствор, должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления как гематологического так и негематологического токсичного действия препарата.

Гематология
Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с симптомами угнетения функции костного мозга В.
Терапевтическое соотношение – риск/польза – должен быть внимательно оценен для пациентов с активными инфекционными заболеваниями либо с подозрением на наличие инфекции. Риск проявления значительной миелотоксичности и продолжительной имуносуппрессии увеличивается у пациентов с инфильтрацией костного мозга, а также в случае предшествующего лечения имуносуппрессии. В таких случаях необходимо снизить дозу и осуществлять постоянное наблюдение за пациентом. Увеличение гематологической токсичности (миелосуппрессия, инфекции) наблюдалось у пациентов , проходивших
повторные курсы лечения препаратом ЛИТАК 10 Раствор. Поэтому рекомендовано, чтобы доза не превышала 0.5 мг/кг массы тела/ цикл для пациентов проходящих повторные курсы лечения. Прекращение терапии может быть необходимой, в зависимости от серьезности и интенсивности осложнений. Панцитопения может иметь обратимый характер, а интенсивность аплазии костного мозга имеет дозозависимый характер. Увеличение случаев оппортунистических инфекций ожидается в процессе лечения и на протяжении 6 месяцев после лечения Кладрибином. Необходимо проводить регулярный контроль периферической крови в период лечения препаратом ЛИТАК 10 Раствор, а также на протяжении от 2 до 4 месяцев после его окончания для выявления потенциально негативных реакций и последующих осложнений (анемия, нейтропения, тромбоцитопения, инфекции, гемолизис либо кровотечение), и контролировать процесс восстановления гемопоеза.
У пациентов, которые проходят лечение от волосатоклеточного лейкоза, преимущественно в течение первых 4 недель терапии часто возникает лихорадка неизвестного происхождения. Причина лихорадочных состояний должна быть установлена соответствующей лабораторией и радиологическими тестами. Менее трети лихорадочных состояний связаны с инфекцией. В случае, когда лихорадка вызвана инфекциями либо агранулоцитозом, назначается лечение антибиотиками.

Печеночная и почечная функции
Лечение пациентов имеющих почечную или печеночную недостаточность, либо имеется подозрение на их наличие, следует проводить с особой осторожностью и регулярно контролировать функцию почек и печени.
Предотвращение опухоле-лизисного синдрома
Пациентам с большой опухолевой массой рекомендуется проводить профилактическую терапию аллопуринолом под контролем уровня мочевой кислоты в сыворотке, адекватную гидратацию и постоянный контроль функции почек (с поддержанием адекватного диуреза). Аллопуринол следует применять одновременно с ЛИТАК 10 Раствор, рекомендуемая суточная пероральная доза составляет 100 мг в течении 2 недель, начиная с первого дня химиотерапии. В случае превышения нормального уровня мочевой кислоты в сыворотке, доза аллопуринола может быть увеличена до 300 мг/сутки.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими движущимися механизмами
ЛИТАК 10 Раствор может сильно ослабить внимание пациента.
В случае появления сонливости или головокружения необходимо отказаться от вождения автомобиля и управления другими движущимися механизмами.

Беременность/ грудное вскармливание
Беременность категории D. Существует очевидная угроза для плода. В исследованиях на животных и in vitro с клетками человека обнаружен тератогенный и мутагенный эффекты препарата. Поскольку нет контролируемых данных по изучению на человеке, следует принимать во внимание, что другие цитотоксичные препараты ингибирующие синтез ДНК и РНК (например метотрексат и аметоптерин), являются эмбриотоксичными для человека. Поэтому, кладрибин полностью противопоказан в период беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции. В случае возникновения беременности в период прохождения химиотерапии с применением препарата ЛИТАК 10 Раствор, женщина должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.
Неизвестно, происходит ли экскреция ЛИТАК 10 Раствор в молоко матери. Поскольку есть вероятность серьезных негативных реакций у грудных детей, грудное вскармливание следует прекратить после доказательства терапевтической пользы применения препарата для матери.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Гематотоксичность
Миелосупрессия, в частности анемия, тромбоцитопения и нейропения, наряду с иммуносупрессией, инфекциями и лихорадкой являются наиболее частыми и серьезными осложнениями.
Пациенты с активной формой волосатоклеточного лейкоза обычно имеют низкие значения показателей форменных элементов крови, особенно количества нейтрофилов, в то же время, более чем в 90% случаев явление значительной нейтропении (< 1.0 x 109/л) кратковременное. Использование гемопоэтических факторов роста не приводит к восстановлению количества нейтрофилов, а также не снижает случаев появления лихорадки. Значительная тромбоцитопения 50 x 109/l ) наблюдается приблизительно у 20% – 30% всех пациентов. Лимфоцитопения продолжается несколько месяцев, что приводит к имуносуппрессии и повышению риска инфекций. Восстановление цитотоксичных T-лимфоцитов и клеток-киллеров происходит на протяжении от 3 до 12 месяцев.Полное восстановление Т-лимфоцитов и B-лимфоцитов происходит за период до 2 лет.
Большинство летальных исходов, связанных с медицинским препаратом, вызваны инфекционными осложнениями. Причиной других редких случаев с фатальным исходом, приведенных в отчетах по химиотерапии препаратом ЛИТАК®, были: вторичные опухоли, церебрально- и кардио-васкулярные инфаркты, гемологическая болезнь, вызванная многоразовыми инфузиями необлученной крови, а также синдром лизиса новообразований с гиперурицемией, метаболический ацидоз и острая почечная недостаточность.
Кладрибин вызывает значительное и долговременное снижение CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов. В настоящее время нет сведений относительно возможных долговременных последствий этой имуносуппрессии.
Иногда возникают случаи значительной долговременной лимфоцитопении, что, однако, не может рассматриваться как позднее инфекционное осложнение. Наиболее частые серьезные осложнения с фатальными последствиями связаны с опортунистичнескими инфекциями (например pneumocystis carinii, toxoplasmosa gondii, listeria, candida,herpes viruses, cytomegalovirus, atypical mycobacteria). Сорок процентов пациентов, проходивших лечение препаратом ЛИТАК 10 в дозах -0.7мг/кг массы тела на протяжении курса, страдали от инфекций. Это были в среднем более серьезные инфекции, чем те, что наблюдались у 27% всех пациентов, принимавших сниженную дозу – 0.5 мг/кг массы тела на протяжении курса. Сорок три процента пациентов с волосатоклеточным лейкозом имели инфекционные осложнения при стандартном дозовом режиме. Одну треть этих инфекций следует считать тяжелыми (например, септицемия, пневмония). Ожидается повышенный риск инфекций при введениии кладрибина в виде непрерывной инфузии периферически вставленными центральными катеторами. Известны 10 случаев острой аутоимунной гемолитической анемии. Все пациенты успешно прошли лечение кортикостероидами.

Негематологическая токсичность
Бактериологически-отрицательная лихорадка появляется у 40% пациентов с диагнозом волосатоклеточный лейкоз в течение первого месяца лечения и редко встречается у пациентов, проходящих лечение от других расстройств.
Высыпание на коже имеет слабовыраженный характер в большинстве случаев, и в основном, наблюдается у пациентов, как реакция на прием других медикаментов, вызывающих сыпь (например аллопуринол, антибиотики).
Изредка после применения ЛИТАК 10 Раствор проявляются умеренные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея. Обычно не требуется лечение противорвотными препаратами.
Применение ЛИТАК 10 Раствор не вызывает обычных для химиотерапии осложнений, таких ,как алопеция и мукозит, либо конъюктивит, кроме единичных случаев.

Далее приведены часто наблюдаемые реакции, которые обычно умеренные и возникают главным образом в течение первых двух недель после начала лечения:
Общие расстройства: лихорадка(43-71%), усталость(48%), озноб(13%) астения(11%), диафорез(11%), слабость,беспокойство
Желудочно-кишечные расстройства: снижение апетита(22%),запор(14%), абдоминальная боль
Гемо-лимфатические: пурпура(12%), петехия, носовое кровотечение, кровотечение
Неврологические нарушения: головная боль (23%), головокружение(12%), сонливость, парастезии, депрессия

Сердечно-сосудистые: отеки, тахикардия, ишемия миокарда
Респираторные расстройства: нарушение дыхания, хрипы в грудной клетке(13%), кашель(12%), поверхностное дыхание,
Дерматологические нарушения: локализованная екзантема(31%), реакции в месте инъекций зуд, кожная боль(15%), эритема, крапивница после непрерывной внутривенной инкфузии.
Расстройства мышечно-скелетной и смежной ткани: миальгия, артралгия , артрит , боль в костях

Серьезные негативные события такие, как кишечная непроходимость, тяжелая печеночная и почечная недостаточность, мерцание предсердий, сердечная недостаточность, декомпенсация сердечной деятельности, апоплексия, неврологические расстройства речи и глотания, синдром лизиса опухолей со значительной почечной недостаточностью, гомологическая болезнь, связанная с переливанием крови, синдром Стивенса-Джонса /Синдром Лайела (токсический эпидермальный некролиз), гемолитическая анемия, гипереозинофилия (с эритематозными высыпаниями на коже, зуд и отек лица) встречаются редко.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Взаимодействие с другими лекарствами не известно. Учитывая потенциальную гематотоксичность и угнетение функции костного мозга, Кладрибин нельзя применять совместно с другими миелосуппрессивными медицинскими препаратами. Перекрестная реакция с другими противоопухолевыми средствами in vitro (например Доксорубицин, Винкристин, Цитарабин) и in vivo не наблюдалась.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Общими симптомами при передозировке являются тошнота, рвота, диарея, значительное угнетение функции костного мозга (включая анемию, тромбоцитопению, лейкопению и агранулоцитоз), острая почечная недостаточность, а также симптомы необратимой нейротоксичности (парапарез / квадрипарез), синдром Жулиана-Баре и синдром Брауна-Секарда. Неврологические осложнения описаны у отдельных пациентов, принимавших препарат в дозировке, которая в 4 раза превышала рекомендованную дозу. Специфической антидотной терапии не существует. При передозировке кладрибина назначают немедленное прекращение лечения, наблюдение у врача и проведение соответствующих поддерживающих мероприятий (переливание крови, диализ, гемофильтрация, противоинфекционная терапия и т.п.). Пациенты, получившие передозировку препарата ЛИТАК 10 Раствор должны находится под гематологическим контролем как минимум на протяжении четырех недель.

ДАЛЬНЕЙШАЯ ИНФОРМАЦИЯ
препарат ЛИТАК 10 Раствор следует хранить в не доступном для детей месте.

Несовместимость
Не рекомендуется применение 5% декстрозы в качестве разбавителя из-за вероятного разрушения Кладрибина. Данных о несовместимости с другими парентеральными разбавляющими растворами, добавками, системами для инфузий и цитостатическими средствами нет. ЛИТАК 10 Раствор не следует разбавлять другими лекарствами либо добавками для внутривенного введения. Если одна и та же инфузионная трубка используется для введения нескольких различных препаратов, трубку следует промывать совместимым раствором до и после применения кладрибина.

Химическая стабильность
Препарат ЛИТАК 10 Раствор следует хранить при температуре от +2oC до +8oC и использовать до истечения даты, указанной на упаковке EXP. ЛИТАК 10 Раствор поставляется во флаконах, предназначенных для одноразового использования и не содержит консервантов. Открытые флаконы следует использовать незамедлительно для гарантии стерильности. После разбавления, инфузия должна быть использована в кратчайшие сроки либо храниться в холодильнике не более 8 часов перед введением. Следует соблюдать условия стерильности при приготовлении и хранении инфузии.

ФОРМА ВЫПУСКА
Флаконы по 10 мг/ 5 мл: в упаковке содержится 1 и 5 флаконов (отпускается только по рецепту).