МИФОРТИК табл. п/о кишечно-раств. 360 мг №120

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о кишечно-раств. 180 мг, № 120

 Микофенолат натрия 180 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кросповидон, повидон К30, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллозы фталат, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), индиготин (Е132).

№ UA/8947/01/01 от 18.09.2008 до 18.09.2013

табл. п/о кишечно-раств. 360 мг, № 120

 Микофенолат натрия 360 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кросповидон, повидон К30, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллозы фталат, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

№ UA/8947/01/02 от 18.09.2008 до 18.09.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

микофеноловая кислота (МФК) угнетает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов больше, чем других клеток, потому что в отличие от других видов клеток, которые способны повторно утилизировать пурины, пролиферация лимфоцитов критически зависит от синтеза пуринов de novo. Поэтому механизм действия Мифортика дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в состоянии покоя.
Всасывание. После перорального применения микофенолата натрия интенсивно всасывается. Время достижения максимальной концентрации МФК достигается приблизительно через 1,5–2 ч. В исследованиях in vitro было показано, что кишечно-растворимая пленочная оболочка Мифортика препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной таковой желудка.
У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ составила 93%, а биодоступность — 72%. В изученном диапазоне доз 180–2160 мг фармакокинетика Мифортика имела линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме Мифортика натощак не отличалась от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако при этом максимальная концентрация МФК снизилась на 33%.
Распределение. Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и глюкуронид микофеноловой кислоты (ГМФК) имеют высокое связывание с белками — 97 и 82% соответственно. В условиях снижения концентрации в плазме крови свободного белка (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, одновременное применение препаратов с высоким связыванием с белками) возможно повышение концентрации в плазме крови свободной МФК и, следовательно, повышение риска развития побочных эффектов.
Метаболизм. Период полувыведения МФК составляет 11,7 ч, клиренс — 8,6 л/ч. МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием фенолового глюкуронида МФК — ГМФК. ГМФК является основным метаболитом МФК и не обладает биологической активностью. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы Мифортика переходит в ГМФК при первом прохождении через печень путем пресистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК составляет 15,7 ч, клиренс — 0,45 л/ч.
Выведение. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК и очень малое количество ( Фармакокинетика у пациентов с почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в виде микроэмульсии. В таблице представленные средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Мифортика. Значение фармакокинетических параметров однократой дозы Мифортика позволяют предусматривать фармакокинетику Мифортика при многократном и продолжительном дозировании. В ранний посттрансплантационный период средние значения AUC и Сmax МФК составляли приблизительно половину значений, определенных через 6 мес после трансплантации.

Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Мифортика пациентами со стабильным почечным трансплантатом, находящимся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в виде микроэмульсии

 

 Доза (перорально)Tmax, чCmax, мкг/млAUC 0-∞, мкг·ч/мл Взрослые
Однократная доза
n=24 720 мг 2 26,1 (12,0) 66,5 (22,6) Взрослые
Многократная доза — 6 дней BID (2 раза в сутки)
n=12 720 мг 2 37,0 (13,3) 67,9 (20,3) Взрослые
Многократная доза — 28 дней BID (2 раза в сутки)
n=36 [72, 76] 720 мг 2,5 31,2 (18,1) 71,2 (26,3) Взрослые
Продолжительное, многократное дозирование BID (2 раза в сутки) (исследование ERLB 301)
n=48         • 14 дней после трансплантации 720 мг 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4) • 3 мес после трансплантации 720 мг 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3) • 6 мес после трансплантации 720 мг 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6) Дети
Однократная доза
n=10 450 мг/м2 2–2,5 31,9 (18,2) 76,2 (25,2)

Тmax — время достижения максимальной концентрации в плазме крови.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика МФК не зависит от функции почек. Наоборот, влияние ГМФК повышается со снижением почечной функции, влияние ГМФК приблизительно в 8 раз выше при анурии. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. Концентрации свободной МФК могут значительно повышаться при почечной недостаточности. Это может быть связано со снижением связывания МФК с белками плазмы при высокой концентрации мочевины в крови.
Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени не выявлено влияния поражения паренхимы печени на процессы глюкуронирования МФК. Влияние на этот процесс может зависеть от конкретного заболевания печени. Хотя заболевания печени, связанные с желчевыводящей системой, например билиарный цирроз печени, могут оказывать различный эффект.
Дети. Опыт применения Мифортика для лечения детей ограничен. В приведенной выше таблице указаны средние значения фармакокинетических параметров МФК у детей со стабильным почечным трансплантатом, находившихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в виде микроэмульсии. Значение Cmax и AUC МФК у детей по сравнению с аналогичными показателями у взрослых пациентов с почечными трансплантатами отличались большей вариабельностью. Средние значения AUC МФК при той же дозе были выше, чем аналогичный показатель у взрослых при приеме обычной дозы 720 мг. Среднее значение клиренса МФК составляло 7,7 л/ч. Можно ожидать, что при применении Мифортика в дозе 200–300 мг/м2, AUC МФК будет в пределах 30–50 мкг·ч/мл.
Пол. Клинически значимых отличий между фармакокинетическими параметрами в зависимости от пола пациента не выявлено.
Пациенты пожилого возраста. Основываясь на предыдущих данных, влияние МФК не должно клинически значимо меняться в зависимости от возраста пациента.

ПОКАЗАНИЯ:

Мифортик в комбинации с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами показан для профилактики реакции отторжения трансплантата у пациентов с алогенными почечными трансплантатами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение Мифортиком должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.
Мифортик следует назначать пациентам в течение первых 24 ч после трансплантации. Рекомендуемая доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) 2 раза в сутки (суточная доза — 1440 мг). У больных, получающих мофетила микофенолат в дозе 2 г/сут, это лечение может быть заменено Мифортиком в дозе 720 мг 2 раза в сутки (суточная доза — 1440 мг).
Мифортик принимают независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста. В коррекции дозирования для этой возрастной категории пациентов нет необходимости.
Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек. Необходимо тщательное наблюдение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов со значительным поражением паренхимы печени коррекции дозирования не требуется.
Лечение во время реакции отторжения трансплантата. Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики МФК, снижения дозы или прекращения приема Мифортика не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к микофенолату натрия, МФК, микофенолату мофетила или любым компонентам препарата; детский возраст; период кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

к наиболее распространенным (≥10%) побочным реакциям препарата, связанным с применением Мифортика в сочетании с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС относятся лейкопения и диарея.
Злокачественные новообразования. Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортик, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Случаи возникновения злокачественных образований, которые наблюдались в клинических исследованиях Мифортика, имели следующие показатели: лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 2 de novo (0,9%) пациентов и у 2 пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом на продолжительной поддерживающей терапии (1,3%), принимавших Мифортик на протяжении 1 года; немеланомные карциномы кожи возникали в 0,9% de novo пациентов и 1,8% пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом на продолжительной поддерживающей терапии, принимавших Мифортик на протяжении 1 года; другие виды злокачественных заболеваний возникали в 0,5% de novo пациентов и 0,6% пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом на продолжительной поддерживающей терапии.
Оппортунистические инфекции. Все пациенты с почечными трансплантатами имеют повышенный риск развития оппортунистических инфекций, риск повышается при высокой степени иммуносупрессии. К наиболее распространенным оппортунистическим инфекциям у de novo пациентов с почечными трансплантатами, получавших Мифортик сочетанно с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью в 1 год, относились цитомегаловирус (ЦМВ), кандидоз и простой герпес. Инфекция ЦМВ (подтвержденная серологически, наличием виремии или клиническими данными), отмеченная в клинических исследованиях Мифортика, наблюдалась у 21,6% de novo пациентов и 1,9% пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом на продолжительной поддерживающей терапии.
При оценке частоты возникновения других побочных реакций, вероятно или возможно связаных с применением Мифортика, использованы такие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Инфекции и инвазии: очень часто — вирусные, бактериальные инфекции и микозы; часто — инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто — раневая инфекция, сепсис, остеомиелит.
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — анемия, тромбоцитопения; нечасто — кистозная лимфангиома, лимфопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Нарушение со стороны нервной системы: часто — головная боль, нечасто — тремор, бессонница.
Нарушение со стороны дыхательной системы: часто — кашель; нечасто — легочная гиперемия, одышка.
Нарушение со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — вздутие живота, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, редкие испражнения, тошнота, рвота; нечасто — болезненность живота при пальпации, панкреатит, отрыжка, неприятный запах изо рта, непроходимость кишечника, воспаление пищевода, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, субилеус, изменение цвета языка, желудочно-кишечные кровотечения, сухость во рту, язвы на губах, нарушение оттока из околоушной железы, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипертрофический гингивит, перитонит.
Системные нарушения и местные реакции: часто — утомляемость, гипертермия; нечасто — гриппоподобные симптомы, отек нижних конечностей, боль, лихорадка, жажда, слабость.
Нарушение со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия.
Нарушения со стороны кожи: нечасто — алопеция.
Гепатобилиарные нарушения: часто — отклонение от нормы показателей функции печени.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тахикардия, отек легких, желудочковые экстрасистолы.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артрит, боль в спине, мышечные судороги.
Доброкачественные и злокачественные опухоли: нечасто — папилломы кожи, базалиомы, саркома Капоши, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточный рак.
Психические нарушения: нечасто — нарушение сна, галлюцинации.
Нарушение со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение креатинина в сыворотке крови, нечасто — гематурия, некроз почечного канальца, сужение мочевого канала.
Нарушение со стороны репродуктивной системы: нечасто — импотенция.
Следующие побочные эффекты связаны с препаратами, содержащими МФК (включая мофетила микофенолат) как «класс-эффекты».
Инфекции и инвазии: серьезные, иногда угрожающие жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичную микобактериальную инфекцию. Нефропатия, связанная с папиломавирусом (ПВАН), особенно вследствие ВК-вирусной инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с фатальными последствиями. (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, панцитопения. Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, которые получали производные МФК в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны ЖКТ: колит, эзофагит ( в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, непроходимость кишечника.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Мифортик — ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому теоретически этот препарат не следует применять у пациентов с исключительно редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы, например синдром Леша — Нихена и Келли — Сигмиллера. У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортик, повышен риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Скорее всего, этот риск связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с применением определенного специфического вещества. Чтобы снизить риск возникновения рака кожи, необходимо ограничить влияние солнечного света и УФ-излучения путем защиты кожи одеждой и использования солнцезащитного крема с высокой степенью защиты. Пациенты, принимающие Мифортик, должны информировать врача о любых случаях инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или о любых других проявлениях угнетения деятельности костного мозга. Пациентам, принимающим МФК, необходимо регулярно проводить клинический анализ крови еженедельно на протяжении первого месяца, 2 раза в месяц на протяжении второго и третьего месяца лечения, затем ежемесячно на протяжении первого года. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов 9/л), что может быть связано как с влиянием МФК непосредственно, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или комбинацией этих факторов, целесообразно прервать или прекратить терапию Мифортиком. Пациентов необходимо предупредить о том, что во время лечения МФК вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против гриппа может быть полезной. Этот вопрос следует согласовывать с национальными рекомендациями относительно вакцинации против гриппа. Поскольку препараты, содержащие МФК, вызывают частые случаи побочных эффектов со стороны ЖКТ, включая случаи пептической язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации кишечника, необходимо осторожно назначать МФК пациентам с существующими тяжелыми заболеваниями пищеварительной системы.
Период беременности и кормления грудью. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата в период беременности не проводились. В случае приема препарата во время органогенеза у беременных крыс и кроликов было отмечено отрицательное влияние на развитие плода (включая пороки развития).
Рекомендуется начинать терапию Мифортиком только после того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.
До начала терапии Мифортиком, на протяжении курса лечения и в течение 6 нед после его завершения следует применять эффективные методы контрацепции.
Не известно, выделяется ли МФК с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у ребенка под влиянием микофенолата натрия, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения Мифортика, либо, учитывая важность лечения данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всего лечения и в течение 6 нед после его окончания.
Дети. Не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены. Фармакокинетические данные у детей с почечными трансплантатами ограничены.
Особые меры безопасности. Таблетки Мифортик нельзя раздавливать, следует сохранять целостность кишечно-растворимой оболочки. Не допустимо вдыхание или прямой контакт порошка с кожей или слизистой оболочкой при повреждении целостности таблеток Мифортик.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Механизм действия Мифортика, профиль фармакодинамики и зарегистрированные побочные эффекты указывают на низкую вероятность такого влияния.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Ацикловир. У больных с нарушением функции почек может повышаться концентрация в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют на уровне выведения из организма, так как секретируются почечными канальцами. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.
Антацидные препараты, содержащие гидроокись магния и алюминия. При одновременном назначении с антацидами всасывание микофенолата натрия снижается. Одновременное применение Мифортика и антацидов, содержащих гидроксид магния и гидроксид алюминия, приводит к уменьшению на 37% системного влияния МФК и снижению на 25% максимальной концентрации МФК. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетанном применении Мифортика с антацидными препаратами, содержащими гидроокись магния и алюминия.
Азатиоприн. Поскольку специальных исследований взаимодействия Мифортика и азатиоприна не проводили, эти препараты не следует применять одновременно.
Холестирамин и препараты, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию. В связи со своей способностью блокировать всасывание препаратов в кишечнике, колестирамин может снижать ситемное влияние МФК. В связи с возможным снижением эффективности Мифортика следует соблюдать осторожность при сочетанном применении колестирамина и препаратов, нарушающих кишечно-печеночную циркуляцию.
Ганцикловир. Применение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. Клиренс ганцикловира не меняется при достижении терапевтической концентрации МФК. Однако у пациентов с почечной недостаточностью при сочетанном применении Мифортика и ганцикловира может возникнуть необходимость в коррекции режима дозирования ганцикловира, а пациентам необходим тщательный контроль.
Пероральные контрацептивы. Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как Мифортик — глюкуронизации. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику Мифортика маловероятно и, следовательно, вряд ли возможны какие-либо клинически значимые взаимодействия. Однако, учитывая, что влияние длительной терапии Мифортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще пока не изучено, нельзя исключить снижение эффективности контрацептивов.
Живые вакцины. Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин гуморальный ответ — продукция антител — может быть снижен.
Такролимус. В перекрестном исследовании кальциневрина у пациентов со стабильным почечным трансплантатом постоянный уровень фармакокинетики Мифортика измерялся как во время лечения циклоспорином, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19%, Cmax — приблизительно на 20% ниже. Наоборот, AUC и Cmax ГМФК было ниже приблизительно на 30% во время лечения такролимусом по сравнению с терапией циклоспорином.
Циклоспорин А. При исследовании пациентов со стабильным почечным трансплантатом на фоне стабильных концентраций Мифортика фармакокинетика циклоспорина А не меняется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки не сообщалось. Хотя диализ может использоваться для выведения неактивного метаболита ГМФК, однако он не в состоянии удалить клинически значимое количество активного компонента МФК. Это в основном связано с очень высокой степенью связывания МФК с белками плазмы крови — 97%. Вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, например колестирамин, влияя на кишечно-печеночное кровообращение МФК, могут уменьшать системное влияние МФК.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света, при температуре не выше 30 °С.