Нейпоген (Филграстим) р-р д/ин. 30 млн ЕД фл. 0,5 мл №5

Торговое название препарата: Нейпоген Международное непатентованное название: Филграстим   Лекарственная форма: Нейпоген раствор для внутривенного и подкожного введения. Нейпоген раствор для подкожного введения.   Состав: Один флакон с 1.0 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит: Филграстим 30 млн. ЕД (300 мкг)   вспомогательные вещества: сорбитол, полисорбат 80, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.   Описание: Нейпоген прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость, без запаха или со слабым запахом.   Фармакотерапевтическая группа: Лейкопоэза стимулятор[L03AA02]   Фармакологическое (иммунологическое) действие препарата Нейпоген: Гемопоэтический фактор роста

• Нейпоген – высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом K12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.
• Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) – гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией препарат Нейпоген может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.
• Нейпоген дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.
• Нейпоген значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
• Больные, получающие препарат Нейпоген и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.
• Лечение препаратом Нейпоген значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.
• Применение препарата Нейпоген как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Нейпоген, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
• Эффективность и безопасность препарата Нейпоген у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.
• У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) препарат Нейпоген стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.
• Назначение препарата Нейпоген пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Нейпоген не отмечено. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Фармакокинетика: При в/в и п/к введении препарата Нейпоген наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз препарата Нейпоген его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения составляет 150 мл/кг. Независимо от способа введения, элиминация препарата Нейпоген протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения – 3.5 часа, клиренс равен 0.6 мл/мин кг. Длительное назначение препарата Нейпоген до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению периода полувыведения. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации Сmax и показателя AUC «площади под кривой», и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.   Показания к применению препарата Нейпоген: Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга. Мобилизация периферических стволовых клеток крови, в том числе после миелосупрессивной терапии. Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 0,5 х 109/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 1.0 x 109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ – инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.   Противопоказания:

• Гиперчувствительность к препарату Нейпоген или его компонентам в анамнезе. Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями. Нейпоген не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.
• Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
• Лактация.
• Новорожденный возраст (сразу после рождения до 28 дней жизни).

С осторожностью:

Беременность.

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т. ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный).

В комбинации с высокодозной химиотерапией.

Беременность и лактация Препарат категории С. Безопасность препарата Нейпоген для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение препарата Нейпоген через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата Нейпоген беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода. В исследованиях на крысах и кроликах препарат Нейпоген не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось. Неизвестно, проникает ли препарат Нейпоген в грудное молоко. Применять препарат Нейпоген у кормящих матерей не рекомендуется.   Способ применения препарата Нейпоген и дозы: Ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы (см. “Указания по разведению”), до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Предпочтителен подкожный путь введения препарата Нейпоген. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации.   Флаконы и шприц-тюбики с препаратом Нейпоген предназначены только для однократного использования.   Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии: По 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу препарата Нейпоген вводят не ранее, чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии препаратом Нейпоген до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Нейпоген может увеличиваться до 38 дней, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Нейпоген. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Нейпоген до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат Нейпоген преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) после надира достигло 1,0 х 109/л.   После миелоаблативной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга: П/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы (см. “Указания по разведению”). Начальная доза препарата Нейпоген – 1.0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно в течение 30 мин или 24 часов, или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 часов. Первую дозу препарата Нейпоген следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга – не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. Длительность терапии препаратом Нейпоген не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу препарата Нейпоген корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1,0 х 10/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Нейпоген уменьшают до 0.5 млн. ЕД/кг/сутки; затем, если абсолютное количество нейтрофилов превышает 1,0 х 109/л в течение трех дней подряд, препарат Нейпоген отменяют. Если в период лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается менее 1,0 х109/л, дозу препарата Нейпоген нужно увеличить вновь, в соответствии с выше приведенной схемой.   Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК: По 1.0 млн. ЕД (10 мкг)/кг препарата Нейпоген в сутки путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Нейпоген необходимо продолжить до последнего лейкафереза.   Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии: По 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг препарата Нейпоген в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда поднимается с менее 0,5 х 10/л до более 5,0 х 10/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.   Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации: По 1 млн. ЕД (10 мкг)кг/сутки препарата Нейпоген п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5 дня и при необходимости до 6 дня с целью получить CD34+ 4 х 106 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.   Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН): Ежедневно, п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза препарата Нейпоген – по 1.2 млн. ЕД (12 мкг)/кг в сутки, при идиопатической или периодической нейтропении: по 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки до стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5 х 109/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу препарата Нейпоген для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу препарата Нейпоген можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы препарата Нейпоген для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5-10 х 109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение препаратом Нейпоген, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Суточная доза Нейпогена не должна превышать 24 мкг/кг.   Нейтропения при ВИЧ-инфекции: Начальная доза препарата Нейпоген 0.1-0,4 млн. ЕД (1-4 мкг)/кг/сутки однократно п/к до нормализации количества нейтрофилов. Максимальная суточная доза препарата Нейпоген не более 10 мкг/кг. Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза препарата Нейпоген 300 мкг/сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата Нейпоген для поддержания среднего числа нейтрофилов > 2.0 х 109/л.   Особые указания по дозированию препарата Нейпоген: Пожилой возраст: специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют. Дети: при применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности препарата Нейпоген не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию препарата Нейпоген для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию. Коррекции дозы препарата Нейпоген не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.   Указания по разведению: Нейпоген разводят только 5% раствором декстрозы, не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный препарат Нейпоген может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат Нейпоген разводится до концентрации менее 1.5 млн. ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозы препарата Нейпоген менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина. Нейпоген при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Нельзя разводить препарат Нейпоген до конечной концентрации менее 0.2 млн. ЕД (2 мкг) в 1 мл. Готовый раствор препарата Нейпоген хранится при температуре от 2о до 8оС не более суток.   Побочное действие препарата Нейпоген:

• Организм в целом: головная боль, утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).
• Костно-мышечная система: часто: слабые или умеренные (10%), иногда сильные (З%) боли в костях и мышцах, которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками; артралгии, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.
• Желудочно-кишечый тракт: диарея, гепатомегалия.
• Сердечно-сосудистая система: очень редко: преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции,; кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с ТХН); аритмии (связь с приемом препарата не установлена), сосудистые нарушения (вено-окклюзионная болезнь, связь с приемом препарата Нейпоген не установлена).
• Органы дыхания: инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность; интерстициальная пневмония, возможно с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин, связь с приемом препарата Нейпоген не установлена);
• Кожа и ее придатки: алопеция, кожная сыпь, редко – синдром Свита (фебрильный острый дерматоз, связь с приемом препарата Нейпоген не установлена).
• Кровь и лимфатическая система: спленомегалия, боли в верхнем левом квандранте живота; редко: тромбоз сосудов; очень редко: разрыв селезенки; тромбоцитопения, анемия и носовое кровотечение (при длительном назначении), лейкоцитоз, миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) (связь с приемом препарата не выявлена).
• Мочеполовая система: редко: слабая или умеренная дизурия.
• Реакции гиперчувствительности: редко: сыпь. Больше половины реакций гиперчувствительности связаны с введением первой дозы, чаще после внутривенного применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.
• Лабораторные показатели: обратимое, дозозависимое и слабое или умеренное повышение содержания лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, и у-глутамилтрансферазы, гиперуреикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко: протеинурия, гематурия.
• Нейпоген не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у больных, получавших Нейпоген/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, вялость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, общую слабость, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

Передозировка: Случаи передозировки не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата Нейпоген число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.   Взаимодействие препарата Нейпоген с другими лекарственными средствами:

• Безопасность и эффективность введения препарата Нейпоген в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать препарат Нейпоген в интервале за 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении препарата Нейпоген и 5-фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.
• Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Нейпоген при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.
• Вследствие фармацевтической несовместимости нельзя смешивать препарат Нейпоген с раствором натрия хлорида 0,9%.

Особые указания: Лечение препаратом Нейпоген должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза. а) Рост злокачественных клеток: Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. б) Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию: Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших препарат Нейпоген в дозах более 0.3 млн. ЕД (3 мкг/кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 х 10/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейпоген следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 х 109/л, препарат Нейпоген следует немедленно отменить. Если препарат Нейпоген применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70 х 10 /л. Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов). Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению. в) Больные с ТХН: Трансформация в лейкоз или предлейкоз: особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких, как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших препарат Нейпоген, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз – естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением препаратом Нейпоген неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе, моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Нейпоген. При развитии МДС или лейкоза препарат Нейпоген следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Нейпоген больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес.) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении препарата Нейпоген (> 5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена. Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Нейпоген. При тяжелой хронической нейтропении в течение первых недель начальной терапии препаратом Нейпоген клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента – 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 109/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Нейпоген или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников. Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом Нейпоген. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% больных. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации. У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи. Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены. г) Больные, проходящие мобилизацию ПСКК: После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю. Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только препарат Нейпоген или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного. Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (> 2.0 х 106 CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе спрепаратом Нейпоген эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных довысокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью препарата Нейпоген, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях. Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2.0 х 10 CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного – более медленной нормализацией картины крови. д) Мобилизация ПСКК у здоровых доноров: Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора. Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 109/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75 х 109/л – у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 109/л) после назначения препарата Нейпоген и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечены случаи тромбоцитопении менее 50 х 10 /л после проведении процедуры лейкафереза. Если требуется проведение более одного лейкафереза необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100 х 109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов менее 75 х 109/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза. Нейпоген должен быть отменен, или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70 х 109/л. У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации. Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ) Продолжается длительное наблюдение безопасности применения препарата Нейпоген у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения препарата Нейпоген. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров. Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью препарата Нейпогена Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга. е) Нейтропения у ВИЧ-пациентов: При лечении препаратом Нейпоген необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов (АКН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель, и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АКН, для определения истинного максимального снижения АКН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата Нейпоген. У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию препаратом Нейпоген проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. ж) Другие особые меры предосторожности: У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов. Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества. Действие препарата Нейпоген у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Нейпоген увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже. Нейпоген содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы следует соблюдать осторожность. При возникновении респираторного дистресс-синдрома взрослых терапию препаратом Нейпоген следует отменить и назначить соответствующее лечение.   Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами: Не отмечено влияния препарата Нейпоген на способность к вождению автомобиля или работу с механизмами.   Форма выпуска и упаковка препарата Нейпоген: Флаконы. По 30 млн. ЕД/1 мл, 48 млн. ЕД/1,6 мл во флакон (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированной фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению препарата Нейпоген помещают в картонную пачку.   Условия хранения препарата Нейпоген: Нейпоген хранить при температуре от 2оС до 8оC в недоступном для детей месте.   Срок годности препарата Нейпоген: 2 года. Нейпоген не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.   Условия отпуска препарата Нейпоген из аптек: Нейпоген отпускается по рецепту врача.