Нексавар 200 мг №112 (Сораниб)

Склад

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг (що відповідає 200 мг сорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки з маркуванням у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТХ

L01Х Е05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сорафеніб є інгібітором ряду ферментів із групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Кілька з цих кіназ беруть участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, в ангіогенезі та апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози людських пухлинних ксенотрансплантантів у імуноскомпроментованих мишей. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку під час лікування сорафенібом відзначалося зменшення ангіогенезу у пухлинній тканині. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози відзначалося зростання апоптозу пухлинних клітин.

Електрофізіологія серця

Вплив препарату Нексавар® у дозі 400 мг 2 рази на добу на інтервал QTc оцінювали у багатоцентровому відкритому нерандомізованому дослідженні у 53 пацієнтів з пізніми стадіями раку. Не було виявлено значних змін середніх значень інтервалу QTc (тобто > 20 мс) відносно початкового рівня. Після одного 28-денного циклу лікування найбільше зростання середнього значення інтервалу QTc становило 8,5 мс (верхня межа 90 % довірчого інтервалу (ДІ), 13,3 мс) і спостерігалося через 6 годин після застосування дози у 1-й день 2-го циклу (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічна ефективність

Клінічну безпеку та ефективність препарату Нексавар® досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирково-клітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитовидної залози (ДРЩЗ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Нексавар® оцінювали протягом міжнародного багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ з участю 602 пацієнтів (загальна кількість рандомізованих пацієнтів) із неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою. Загальна виживаність була первинною кінцевою точкою. Із 602 пацієнтів 299 отримували препарат Нексавар® по 400 мг 2 рази на добу та 303 – плацебо. Фізикальні дані та основні клінічні показники у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар®, та в групі плацебо були статистично однорідними за віком, статтю, расовою приналежністю, загальним станом, етіологією (включаючи гепатит В, С та алкогольну хворобу печінки), стадіями TNM (стадія І: < 1 % до < 1 %; стадія ІІ: 10,4 % до 8,3 %; стадія ІІІ: 37,8 % до 43,6 %; стадія ІV: 50,8 % до 46,9 %), відсутністю як макроскопічних судинних інвазій, так і позапечінкового розповсюдження пухлини (30,1 % до 30,0 %), стадіями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія В: 18,1 % до 16,8 %; стадія С: 81,6 % до 83,2 %; стадія D: < 1 % до 0 %), класами печінкової недостатності за класифікацією Чайлда–П’ю (клас А: 95 % до 98 %, В: 5 % до 2 %). До дослідження був включений лише один пацієнт класу С за класифікацією Чайлда–П’ю. Попереднє лікування включало хірургічні втручання (резекцію) (19,1 % до 20,5 %), місцево-регіональне лікування (включаючи радіочастотну абляцію, підшкірні ін’єкції етанолу та трансартеріальну хемоемболізацію 38,8 % до 40,6 %), радіотерапію (4,3 % до 5,0 %) та системну терапію (3,0 % до 5,0 %).

Дослідження було завершено після того, як у рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності були досягнуті критерії підтвердження ефективності препарату Нексавар®. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування препарату Нексавар® порівняно з плацебо щодо загальної виживаності (відносний ризик (HR) – 0,69; р = 0,00058, див. таблицю 1). Ця перевага залишалася значущою в усіх проаналізованих субпопуляціях.

За даними фінального аналізу, що грунтувався на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок (незалежне радіологічне оцінювання), період до прогресування пухлини був також значуще довшим у групі Нексавар® (HR – 0,58; р =0,000007, див. таблицю 1).

Таблиця 1

Результати дослідження 3 (ефективність застосування при гепатоцелюлярній карциномі)

Параметр ефективності Нексавар® (N = 299) Плацебо (N = 303) Значення Р (логранговий критерій2) HR1 (95 % ДІ) Загальна виживаність (ЗВ) (місяців, середнє значення 95 % довірчий інтервал (ДІ)) Кількість подій   10,7 (9,4; 13,3) 143   7,9 (6,8; 9,1) 178   0,00058   0,69 (0,55; 0,87) Період до прогресування пухлини (ППП) (місяців, середнє значення3 95 % ДІ) Кількість подій   5,5 (4,1; 6,9) 107   2,8 (2,7; 3,9) 156   0,000007   0,58 (0,45; 0,74)

ДІ – довірчий інтервал.

1 Відношення ризиків, сорафеніб/плацебо, стратифікована модель пропорційних ризиків Кокса

2 Стратифікований логранговий критерій (для проміжного аналізу виживаності, односторонній критерій дострокового завершення дослідження альфа=0,0077).

3 Аналіз ППП, за незалежною радіологічною оцінкою, базується на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок, ніж аналіз виживаності.

Нирково-клітинний рак

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар® при лікуванні розповсюдженого нирково-клітинного раку (НКР) вивчали у двох клінічних дослідженнях:

Дослідження 1 було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ, проведеним у пацієнтів, що вже пройшли один курс системної терапії. Первинними кінцевими точками були загальна виживаність та виживаність без прогресії (ВБП). Вторинною кінцевою точкою була реакція пухлини.

У дослідження були включені 769 пацієнтів з низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттерінга), також стратифікованих за країною і рандомізованих у групу препарату Нексавар® (400 мг 2 рази на добу) (N=384) або плацебо (N=385).

У Таблиці 2 наведено узагальнені демографічні дані та характеристики захворювання в пацієнтів, включених у дослідження. Початкові демографічні показники та ознаки захворювання були розподілені пропорційно в обох терапевтичних групах. Середній час від первинної постановки діагнозу НКР до рандомізації становив відповідно 1,6 і 1,9 року в групі, що отримувала препарат Нексавар®, та в групі плацебо.

Таблиця 2

Демографічні дані та ознаки захворювання – НКР Дослідження 1

Параметри Нексавар® N=384 Плацебо N=385 N % N % Стать          Чоловіки 267 (70) 287 (75)  Жінки 116 (30) 98 (25) Расова приналежність          Європеоїдна раса 276 (72) 278 (73) Негроїдна раса/азійська раса/   латиноамериканське/інше походження   11   (3)   10   (2)  Дані відсутні1 97 (25) 97 (25) Вікова група          <65 років 255 (67) 280 (73)  ≥65 років 127 (33) 103 (27) Початковий статус загального стану здоров’я за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG)          0 184 (48) 180 (47)  1 191 (50) 201 (52)  2 6 (2) 1 (<1)  Дані відсутні 3 (<1) 3 (<1) Прогнозований ступінь ризику за MSKCC          Низький 200 (52) 194 (50)  Середній 184 (48) 191 (50) Попередня терапія інтерлейкіном-2 або інтерфероном          Так 319 (83) 313 (81)  Ні 65 (17) 72 (19)

1Расова приналежність 186 пацієнтів, залучених до участі в дослідженні у Франції, не визначалася через положення місцевого законодавства. Щодо інших 8 пацієнтів на момент проведення аналізу інформація про расову приналежність була відсутня.

Виживаність без прогресії (час від рандомізації до прогресування захворювання або летального наслідку з будь-яких причин (залежно від того, що трапилося раніше)) визначали шляхом сліпої незалежної радіологічної оцінки із застосуванням критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах ).

Середній показник ВБП склав 167 днів для пацієнтів, яких було рандомізовано в групу препарату Нексавар®, порівняно з 84 днями у пацієнтів з групи плацебо (HR = 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р < 0,000001).

Пацієнтів вивчали за рядом параметрів у ході одновимірного розвідувального аналізу ВБП. Такі параметри включали вік (до або від 65 років), статус ECOG (0 чи 1), прогнозований ступінь ризику MSKCC, проведення попередньої терапії з приводу прогресуючого метастатичного захворювання або раніше діагностованого захворювання та час від постановки діагнозу (менше або більше 1,5 року). В усіх підгрупах пацієнтів спостерігалися подібні показники впливу препарату Нексавар® на ВБП, у тому числі серед хворих, що раніше не отримували терапію інтерлейкіном-2 або інтерфероном (N=137; 65 пацієнтів приймали Нексавар®, а 72 – плацебо), у яких середнє значення ВБП становило 172 дні на тлі застосування препарату Нексавар® і 85 днів на тлі плацебо.

Оцінка відповіді пухлини здійснювалася за допомогою незалежної радіологічної оцінки відповідно до критеріїв RECІST. Загалом із 672 пацієнтів, у яких проводили оцінку відповіді пухлини, у 7 (2 %) хворих із групи Нексавар® підтверджено часткову відповідь, а в контрольній групі такі пацієнти були відсутні. Таким чином, збільшення показника ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Нексавар®, переважно є відображенням даних щодо популяції зі стабільним перебігом захворювання.

На момент проведення запланованого проміжного аналізу виживаності, з урахуванням 220 летальних випадків, загальний показник виживаності був довшим у групі, що отримувала Нексавар®, ніж у контрольній групі, а значення відношення ризиків (Нексавар® порівняно з плацебо) становило 0,72. Цей аналіз не відповідає попередньо заданим критеріям статистичної значущості. Заплановано проведення додаткових аналізів після накопичення даних щодо виживаності.

Дослідження 2 проводили як дослідження фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуючими злоякісними пухлинами, включаючи нирково-клітинний рак. Первинною кінцевою точкою дослідження був відсоток рандомізованих пацієнтів без прогресування захворювання за 24 тижні. Усі пацієнти отримували протягом перших 12 тижнів препарат Нексавар®. Повторна радіологічна оцінка проводилася на 12-му тижні. Пацієнти зі змінами двовимірних розмірів пухлини <25 % від початкових значень були рандомізовані у групи, що протягом наступних 12 тижнів отримували Нексавар® або плацебо. Пацієнтам, які методом рандомізації потрапили до контрольної групи, дозволяли у разі прогресування захворювання перехід на відкритий прийом препарату Нексавар®. Пацієнти, розміри пухлин яких зменшилися на ≥25 %, продовжили терапію препаратом Нексавар®, а у хворих зі збільшенням розміру пухлин на ≥25 % терапію було припинено.

Загалом до участі в Дослідженні 2 були залучені 202 пацієнти з розповсюдженим НКР, в тому числі хворі, які не отримували попередньої терапії, та пацієнти, які за результатами гістологічного аналізу мали пухлини іншого типу, ніж НКР. Після перших 12 тижнів терапії препаратом Нексавар® 79 пацієнтів з НКР продовжили відкрито отримувати Нексавар®, а 65 пацієнтів були рандомізовані в групи, що отримували плацебо і Нексавар®. Після додаткових 12 тижнів, на 24-му тижні серед 65 рандомізованих пацієнтів показник відсутності прогресування був значно вищим у хворих, які потрапили до групи Нексавар® (16/32, 50 %), ніж у пацієнтів з контрольної групи (6/33, 18 %) (р=0,0077). Виживаність без прогресії у пацієнтів з нирково-клітинним раком була значно довшою у групі пацієнтів, які отримували Нексавар® (163 дні), ніж в групі плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29).

Диференційований рак щитовидної залози

Безпеку та ефективність препарату Нексавар® вивчали у багатоцентровому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому сліпому дослідженні з участю 417 пацієнтів з рефрактерним до терапії радіоактивним йодом (РЙ) місцеворозповсюдженим або метастатичним прогресуючим диференційованим раком щитовидної залози (ДРЩЗ). Рандомізація проводилася зі стратифікацією за віком (<60 років або ≥60 років) та географічним регіоном (Північна Америка, Європа та Азія).

Усі пацієнти мали активно прогресуюче захворювання, визначене як прогресування протягом 14 місяців після включення до дослідження. Рефрактерність до терапії радіоактивним йодом визначалася за чотирма взаємодоповнюючими критеріями. Усі процедури терапії РЙ та діагностичні сканування слід проводити в умовах застосування дієти з низьким вмістом йоду та при належній стимуляції ТТГ. Критерії рефрактерності до терапії РЙ та кількість пацієнтів у кожній підгрупі були такими: цільовий пухлинний вузол з відсутністю поглинання йоду за даними сканування (68 %), пухлини з поглинанням йоду та прогресуванням після терапії РЙ протягом 16 місяців після включення (12 %), пухлини з поглинанням йоду та багаторазовою терапією РЙ, остання з яких тривала понад 16 місяців до включення, та прогресуванням захворювання після кожних двох терапій РЙ, проведених з інтервалом 16 місяців (7 %), застосована кумулятивна доза РЙ ≥600 мКі (34 %). Основним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за результатами незалежної радіологічної оцінки із застосуванням модифікованих критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах, версія 1 (RECIST). RECIST було модифіковано шляхом включення такого показника, як клінічне прогресування уражень кісток, виходячи з потреби в застосуванні дистанційної променевої терапії (4,4 % від випадків прогресування). Додаткові показники ефективності включали загальну виживаність, рівень пухлинної відповіді та тривалість пухлинної відповіді.

Пацієнти були рандомізовані в групи, одна з яких отримувала Нексавар® в дозі 400 мг 2 рази на добу (n=207), а інша – плацебо (n=210). З 417 рандомізованих пацієнтів 48 % складали чоловіки, середній вік становив 63 роки, 61 % пацієнтів були віком від 60 років, 60 % належали до європеоїдної раси, 62 % мали статус ECOG 0 і 99 % пацієнтів пройшли процедуру видалення щитовидної залози. За гістологічними формами, 57 % пацієнтів з популяції дослідження мали папілярний рак, 25 % – фолікулярний (у тому числі карциному Гюртле), 10 % – низькодиференційований рак та 8% – інші типи раку. Метастази спостерігалися у 96 % пацієнтів: у легенях – у 86 %, у лімфатичних вузлах – у 51 % та в кістках – у 27%. Середня кумулятивна активність терапії РЙ, проведеної до включення в дослідження, становила 400 мКі.

Серед пацієнтів, які отримували Нексавар®, на відміну від хворих з контрольної групи, спостерігали статистично значуще збільшення показника ВБП. Після відміченого дослідниками прогресування хвороби 157 (75 %) пацієнтів, рандомізованих у контрольну групу, перейшли на відкрите застосування препарату Нексавар®, а в групі, що отримувала Нексавар®, відкрите застосування Нексавар® розпочав 61 пацієнт (30 %). Статистично значущих відмінностей загальних показників виживаності в обох терапевтичних групах не відзначено (див. Таблицю 3).

Таблиця 3

Показники ефективності, отримані в дослідженні з участю хворих з диференційованим раком щитовидної залози

  Нексавар® N=207 Плацебо N=210 Виживаність без прогресії1 Кількість летальних випадків або прогресування 113 (55 %) 136 (65 %) Середній показник ВБП в місяцях (95 % ДІ) 10,8 (9,1; 12,9) 5,8 (5,3; 7,8) Відношення ризиків (95 % ДІ) 0,59 (0,46; 0,76) Значення Р2 <0,001 Загальна виживаність3 Кількість летальних випадків 66 (32 %) 72 (34 %) Середній показник загальної виживаності в місяцях (95 % ДІ) Не досягнуто 36,5 (32,2; не досягнуто) Відношення ризиків (95 % ДІ) 0,88 (0,63; 1,24) Значення Р2 0,47 Об’єктивна відповідь Кількість об’єктивних респондерів4 24 (12 %) 1 (0,5 %) (95% ДІ) (7,6 %, 16,8 %) (0,01 %; 2,7 %) Середня тривалість відповіді в місяцях (95% ДІ) 10,2 (7,4; 16,6) Не оцінюється

1Незалежна радіологічна оцінка.

2Двосторонній логарифмічний ранговий критерій зі стратифікацією за віком (<60 років, ≥60 років) та географічним регіоном (Північна Америка, Європа, Азія).

3Визначення проводилося через 9 місяців після закінчення збору даних для остаточного аналізу ВБП.

4Всі об’єктивні відповіді були частковими відповідями.

ДІ – довірчий інтервал.

Фармакокінетика.

Всмоктування і розподіл

Оцінка рівноважних концентрацій сорафенібу після застосування препарату Нексавар® у дозі 400 мг 2 рази на добу проводили у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР та ГЦК. Середня рівноважна концентрація у хворих з ДРЩЗ була у 1,8 раза вища, ніж у пацієнтів з ГЦК, і у 2,3 раза вища за концентрацію, відзнічену у хворих з НКР. Причина підвищення концентрації сорафенібу у пацієнтів з ДРЩЗ невідома.

Після прийому таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38-49 % порівняно з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність невідома.

Багаторазове застосування сорафенібу упродовж 7 діб порівняно з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення у 2,5–7 разів.

Рівноважні концентрації сорафенібу у плазмі крові досягаються у межах 7 діб його застосування, при цьому відношення пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Після перорального прийому пікові концентрації сорафенібу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години.

Біодоступність препарату при його застосуванні разом з їжею, що містить помірну кількість жирів (30 % жирність; 700 калорій), є подібною до біодоступності, що спостерігається при застосуванні препарату натще. Застосування сорафенібу разом із їжею, що містить велику кількість жирів (50 % жирність; 900 калорій), знижує його біодоступність на 29 % порівняно з прийомом натще. Рекомендується застосовувати Нексавар® у проміжках між їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Середня Сmax і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально двічі на добу.

Зв’язування з білками плазми in vitro становить 99,5 %.

Метаболізм та елімінація.

Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб переважно підлягає окиснювальному метаболізму у печінці з участю CYP3A4 і глюкуронізації з участю UGT1A9. Індуктори CYP3A4 можуть знижувати системну експозицію сорафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У стані рівноваги приблизно 70-85 % циркулюючих у плазмі похідних сорафенібу є сорафенібом у незміненому вигляді. Вісім метаболітів сорафенібу були ідентифіковані, з них п’ять були виявлені у плазмі. Основний метаболіт сорафенібу у плазмі крові – N-оксид піридину – показав in vitro порівняну з сорафенібом активність. У стані рівноваги цей метаболіт становить приблизно 9-16 % від всіх циркулюючих метаболітів.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з випорожненнями, а 19 % – із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від віку (до 65 років) або статі пацієнтів.

У дослідженні з вивчення фармакокінетики сорафенібу встановлено, що середній показник AUC сорафенібу у азіатів (N=78) був на 30 % нижчим, ніж у представників європеоїдної раси (N=40).

Ниркова недостатність. При легких (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середніх (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжких (кліренс креатиніну <30 мл/хв) порушеннях функції нирок корекція дози сорафенібу не потрібна, оскільки вказані порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику сорафенібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі з печінковою недостатністю

Фармакокінетика сорафенібу у пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) порушенням функції печінки була схожа з фармакокінетикою у здорових добровольців. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Особливості застосування»).

Медикаментозна взаємодія

Дані, отримані з досліджень на мікросомах печінки людини, свідчать, що сорафеніб повністю інгібує CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Однак, при застосуванні препарату Нексавар® у дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 28 днів разом із субстратами CYP3A4, CYP2D6 та CYP2C19 не спостерігалося збільшення системної експозиції цих субстратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження із застосуванням культивованих гепатоцитів людини показали, що сорафеніб не посилює дію CYP1A2 та CYP3A4, внаслідок чого можна припустити, що індукування CYP1A2 або CYP3A4 у людини під впливом сорафенібу є малоймовірним.

Сорафеніб пригнічує глюкуронування за допомогою UGT1A1 та UGT1A9 in vitro. Нексавар® може збільшувати системну експозицію одночасно прийнятих препаратів, що є субстратами UGT1A1 або UGT1A9.

Сорафеніб пригнічує Р-глікопротеїн in vitro. Нексавар® може підвищувати концентрацію одночасно вжитих субстратів Р-глікопротеїну.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження канцерогенності сорафенібу не проводили. Було отримано позитивні результати на кластогенність у тестовій системі клітин ссавців in vitro (Chinese Hamster Ovaries), де спостерігали метаболічну активність. При проведенні тесту Еймса та у тестовій системі in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб не показав мутагенної дії. Проміжний продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі препарату Нексавар® в незначних кількостях (< 0,15 %), показав позитивний результат при проведенні бактеріального тесту на мутагенність in vitro (тест Еймса).

Окремі доклінічні дослідження впливу сорафенібу на фертильність не проводили. Проте, можна очікувати небажаний ефект на чоловічу та жіночу фертильність, оскільки результати досліджень застосування повторних доз у тварин показали зміни у чоловічих та жіночих статевих органах при експозиції, що була нижче очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючись на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенерації та ретардації яєчок, придатків яєчок, простати та сім’яних пухирців. У самок щурів виявляли центральний некроз жовтого тіла (Corpus luteum) та порушення формування фолікул у яєчниках. У собак виявляли дегенерацію яєчок та олігоспермію.

Під час терапії препаратом та протягом принаймні двох тижнів після її закінчення слід застосовувати належні засоби контрацепції.

Показання

Нирково-клітинний рак (НКР).

Нексавар® призначають для лікування пацієнтів з розповсюдженою формою нирково-клітинного раку.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Нексавар® призначають для лікування пацієнтів з неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою.

Диференційований рак щитовидної залози (ДРЩЗ)

Нексавар® призначають для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним, прогресуючим, диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом.

Протипоказання

Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний при одночасному призначенні з карбоплатином та паклітакселом хворим з плоскоклітинним раком легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив потужних індукторів системи цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

П’ятиденне застосування рифампіцину (потужного індуктора системи цитохрому CYP3A4) в дозі 600 мг 1 раз на добу разом із застосуванням одноразової дози сорафенібу (400 мг) у здорових добровольців зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 % (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У разі можливості слід уникати одночасного застосування потужних індукторів цитохрому CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампін, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), оскільки ці препарати знижують системну експозицію сорафенібу.

Вплив потужних інгібіторів цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4 та інгібітор Р-глікопротеїну, що вводили 1 раз на добу в дозі 400 мг упродовж 7 днів здоровим добровольцям, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу.

Субстрати CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9

Сорафеніб інгібує CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 in vitro з порівняною інтенсивністю. Проте в клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасний прийом сорафенібу 400 мг двічі на добу разом з циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не показав клінічно значущого інгібування. Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванні в рекомендованій дозі 400 мг двічі на добу не є інгібітором in vivo CYP2B6 або CYP2C8.

Крім того, одночасний прийом сорафенібу і варфарину (субстрат CYP2C9) не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу/міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівняно з плацебо. Тому можна очікувати, що ризик клінічно значущого інгібування сорафенібом in vivo субстрату CYP2C9 є низьким. Проте рекомендується регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують супутню терапію варфарином або фенпрокумоном (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході окремого дослідження супутнє призначення сорафенібу з паклітакселом призводило до збільшення (замість зменшення) експозиції 6-ОН паклітакселу (активного метаболіту паклітакселу, що утворюється з участю CYP2C8). Такі дані свідчать, що сорафеніб може не бути in vivo інгібітором CYP2C8.

Субстрати UGT1A1 та UGT1A9

In vitro сорафеніб інгібує глюкуронізацію шляхом впливу на субстрати UGT1A1 та UGT1A9. Клінічна значущість цих даних на даний час невідома.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами

Під час клінічних досліджень сорафеніб застосовували разом з різними антинеопластичними засобами, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, доксетаксель, іринотекан, циклофосфамід у стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину, циклофосфаміду.

Паклітаксел/карбоплатин

• Застосування паклітакселу (225 мг/м2) і карбоплатину (AUC = 6) з сорафенібом (≤ 400 мг двічі на день) з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину) не спричиняло значного впливу на фармакокінетику плаклітакселу.
• Одночасне застосування паклітакселу (225 мг/м2 один раз кожні три тижні) і карбоплатину (AUC = 6) з сорафенібом (≤ 400 мг двічі на день без перерви у дозуванні сорафенібу) спричиняло підвищення розподілу сорафенібу на 47 %, плаклітакселу – на 29 % та 6-ОН плаклітакселу на 50 %. Впливу на фармакокінетику карбоплатину не спостерігалося.

Зазначені дані вказують на відсутність необхідності коригування дози плаклітакселу і карбоплатину при одночасному застосуванні з сорафенібом з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину). Клінічна значущість підвищення експозиції сорафенібу та паклітакселу при одночасному застосуванні сорафенібу без перерви у дозуванні не відома.

Капецитабін

Одночасне призначення капецитабіну (750-1050 мг/м2 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафенібу (200 мг або 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу, але реєструвалося 15-50 % збільшення експозиції капецитабіну та 0-52 % збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/помірного збільшення експозиції капецитабіну та 5-FU при їх одночасному призначенні з сорафенібом на даний час невідоме.

Доксорубіцин/іринотекан

Одночасне призначення сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується з участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-42 %. Клінічне значення цих спостережень остаточно не з’ясоване.

Доцетаксел

Супутнє призначення доцетакселу (75 або 100 мг/м2 один раз на добу упродовж 21 дня) з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок прийому – другий день курсу), що застосовувався з триденною перервою під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації Сmax на 16-32 %. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселом.

Вплив сорафенібу на інші лікарські засоби

Супутнє призначення мідазоламу, декстраметаморфану або омепразолу, які є субстратами цитохрому CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, з препаратом Нексавар® у дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 28 днів не підвищує експозицію цих препаратів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Неоміцин

Одночасне призначення неоміцину у пероральній дозі 1 г 3 рази на добу протягом 5 днів здоровим добровольцям з одноразовою пероральною дозою препарату Нексавар® 400 мг призводить до зниження середнього значення AUC сорафенібу на 54 %. Вплив інших антибіотиків на фармакокінетику сорафенібу не був вивчений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, що спричиняють підвищення рівня рН шлунка

Розчинність сорафенібу у воді залежить від рівня рН – чим більшим є рівень рН, тим гіршою є розчинність. Однак інгібітор протонної помпи омепразол при застосуванні в дозі 40 мг  1 раз на добу протягом 5 днів не спричиняє клінічно значущих змін експозиції одноразової дози сорафенібу. Корекція дози препарату Нексавар® не потрібна.

Особливості застосування

Ризик розвитку ішемії та/або інфаркту міокарда

Під час дослідження ГЦК частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда становила 2,7 % у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом порівняно з 1,3 % у групі плацебо. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1 НКР) частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (2,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). У дослідженні ДРЩЗ випадки ішемії/інфаркту міокарда виникали з частотою 1,9 % серед пацієнтів з групи, де застосовували препарат Нексавар®, і були відсутні в контрольній плацебо-групі. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом.

Ризик розвитку кровотечі

Сорафеніб збільшує ризик кровотеч. У дослідженні ГЦК не відзначено збільшення кількості кровотеч, незалежно від їх причини, а частота кровотеч з розширених вен стравоходу становила 2,4 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар®, і 4 % у пацієнтів з плацебо-групи. Кровотечі будь-якого походження з летальними наслідками спостерігалися у 2,4 % хворих, які отримували препарат Нексавар®, та у 4 % пацієнтів з групи плацебо. У Дослідженні 1 НКР кровотечі будь-якого походження відзначалися у 15,3 % пацієнтів, які проходили терапію препаратом Нексавар®, та у 8,2 % пацієнтів з плацебо-групи. Частота розвитку кровотеч ІІІ та ІV ступенів згідно з класифікацією СТСАЕ становила відповідно 2 % і 0 % у пацієнтів, які отримували препарат Нексавар®, та 1,3 % і 0,2 % у хворих з контрольної групи. У кожній з груп Дослідження 1 НКР було зареєстровано по одному випадку кровотеч, що призвели до загибелі пацієнтів. У дослідженні ДРЩЗ кровотечі спостерігалися у 17,4 % пацієнтів, які отримували препарат Нексавар®, та 9,6 % осіб з плацебо-групи, однак частота розвитку кровотеч ІІІ ступеня за шкалою СТСАЕ становила 1 % на тлі застосування препарату Нексавар® і 1,4 % на тлі застосування плацебо. У цьому дослідженні кровотечі IV ступеня тяжкості були відсутні, але було відзначено один випадок кровотечі з летальним наслідком у плацебо-групі. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про тимчасове припинення лікування сорафенібом. Зважаючи на ризик розвитку кровотеч, лікування інфільтрації трахеї, бронхів та стравоходу у пацієнтів з ДРЩЗ проводити з попереднім застосуванням місцевої терапії до призначення препарату Нексавар®.

Ризик розвитку артеріальної гіпертензії.

Протягом перших 6 тижнів застосування Нексавар® слід здійснювати ретельний контроль артеріального тиску. У подальшому слід періодично контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, при підвищенні артеріального тиску призначати антигіпертензивну терапію. У дослідженні ГКЦ гіпертензія спостерігалася майже у 9,4 % пацієнтів, які отримували Нексавар®, та у 4,3 % хворих з плацебо-групи. У ході Дослідження 1 НКР гіпертензію відмічали у близько 16,9 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар®, та 1,8 % хворих з контрольної групи. У дослідженні ДРЩЗ повідомляли про випадки гіпертензії у 40,6 % пацієнтів на тлі терапії препаратом Нексавар® та 12,4 % на тлі терапії плацебо. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про тимчасове або повне припинення лікування сорафенібом. Внаслідок розвитку артеріальної гіпертензії терапія препаратом була повністю припинена у 1 з 297 пацієнтів, які отримували препарат Нексавар® у дослідженні ГКЦ, 1 з 451 пацієнтів, які отримували препарат Нексавар® у Дослідженні 1 НКР, та у 1 з 207 пацієнтів з групи застосування препарату Нексавар® у дослідженні ДРЩЗ.

Ризик появи шкірних токсичних реакцій

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції у ділянці кінцівок (долонно-підошовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за СТСАЕ (загальними критеріями токсичності, розробленими Національним інститутом раку США) і з’являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом.

Для лікування шкірних токсичних реакцій можна застосовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняти лікування та/або змінювати дозування сорафенібу або, у разі тяжких чи персистувальних шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У групах, що отримували лікування препаратом Нексавар®, внаслідок появи долонно-підошовних реакцій, терапія препаратом була повністю відмінена у 4 (1,3 %) з 297 пацієнтів з ГЦК, 3 (0,7 %) з 451 пацієнта з НКР та 11 (5,3 %) з 207 пацієнтів з ДРЩЗ.

Є повідомлення про випадки тяжкої шкірної токсичності, у тому числі синдрому Стівенса–Джонсона (ССД) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН). Ці стани можуть становити загрозу для життя. У разі підозри на ССД або ТЕН слід припинити терапію препаратом Нексавар®.

Ризик перфорації шлунково-кишкового тракту.

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту як побічної дії, яка виникає нечасто, повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити.

Призначення варфарину

При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про нечасті епізоди кровоточивості або підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНВ, спостерігати за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть.

Ускладнення при загоєнні ран.

Не проводили окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом. Кількість клінічних спостережень, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, незначна. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після великих хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці післяопераційного періоду.

Підвищений рівень летальності, відмічений при застосуванні препарату Нексавар® у комбінації з карбоплатином/паклітакселом та гемцитабіном/цисплатином при плоскоклітинному раку легень

У двох рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень у підгрупі пацієнтів з плоскоклітинним раком легень IIIB-IV стадії, що раніше не отримували хіміотерапію, відзначено вищу летальність серед пацієнтів з плоскоклітинною карциномою легень при додатковому призначенні препарату Нексавар®, порівняно з пацієнтами, які отримували лікування тільки карбоплатином/паклітакселом (HR 1,81, 95 % ДІ 1,19-2,74) та тільки гемцитабіном/цисплатином (HR 1,22, 95 % ДІ 0,82-1,80). Застосування препарату Нексавар® у комбінації з карбоплатином/паклітакселом протипоказане пацієнтам з плоскоклітинним раком легень. Не рекомендується призначати препарат Нексавар®одночасно з гемцитабіном/цисплатином пацієнтам з плоскоклітинним раком легень. Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар® для пацієнтів з недрібноклітинним раком легень не встановлені.

Подовження інтервалу QT.

Нексавар® може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc, що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Слід уникати призначення препарату Нексавар® пацієнтам з вродженим синдромом подовженого QT. Необхідно здійснювати контроль рівня електролітів та відстежувати показники електрокардіограм у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією та у хворих, які приймають препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, у тому числі протиаритмічні засоби Іа та ІІІ класу. При призначенні препарату Нексавару® необхідно проводити періодичний контроль рівнів електролітів плазми крові (магній, калій, кальцій). Якщо інтервал QT є вищим за 500 мілісекунд або зростає на 60 мілісекунд чи більше відносно початкового рівня, застосування препарату Нексавар® слід припинити (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Медикаментозний гепатит

Медикаментозний гепатит, що розвинувся внаслідок дії сорафенібу, характеризується ураженням печінки з суттєвим збільшенням рівня трансаміназ і може призвести до печінкової недостатності та летального наслідку. Можливе також підвищення рівня білірубіну та МНВ. Частота тяжких уражень печінки під впливом лікарського засобу, що визначається як збільшення рівня трансаміназ у 20 разів і вище верхньої межі норми або тяжкі клінічні наслідки такого зростання (наприклад, підвищення показників МНВ, асцити, летальні випадки або трансплантація), становила 2 випадки на 3357 пацієнтів (0,06 %) на тлі монотерапії (у глобальному масштабі). Необхідно регулярно проводити контроль біохімічних показників функції печінки. При значному підвищенні рівня трансаміназ, що не може бути спричинене іншими причинами, зокрема такими як вірусний гепатит або прогресуюче супутнє злоякісне новоутворення, застосування препарату Нексавар® слід припинити.

Ембріофетальні ризики

Виходячи з механізму дії та результатів досліджень на тваринах, встановлено, що препарат Нексавар®може шкідливо впливати на плід при його застосуванні вагітним жінкам. Сорафеніб виявляв ембріо- та фетотоксичну дію у тварин при суттєво меншій експозиції для материнського організму, ніж експозиція у людини (при рекомендованій дозі 400 мг 2 рази на добу). Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності під час терапії препаратом Нексавар® через потенційні ризики для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Порушення супресії тиреотропного гормону при ДРЩЗ

Нексавар® впливає на екзогенну супресію щитовидної залози. У дослідженні ДРЩЗ у 99 % пацієнтів початковий рівень тиреотропного гормону (ТТГ) був менше 0,5 мОД/л. Підвищення рівня ТТГ більше 0,5 мОД/л спостерігалося у 41 % пацієнтів, які отримували препарат Нексавар®, і у 16 % хворих з групи плацебо. У пацієнтів зі зміненою препаратом Нексавар® супресією ТТГ середнє значення максимального рівня ТТГ становило 1,6 мОД/л, а у 25 % рівень ТТГ був вищим за 4,4 мОД/л.

У пацієнтів з ДРЩЗ необхідно щомісяця здійснювати контроль рівня ТТГ та коригувати у разі потреби гормонозамісну терапію.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У дослідженні з участю пацієнтів з ГЦК та слабкою (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) печінковою недостатністю системна експозиція (AUC) сорафенібу знаходилася у межах діапазону, відзначеного у пацієнтів без порушень функції печінки. В іншому дослідженні серед пацієнтів без ГЦК середні показники AUC у пацієнтів з печінковою недостатністю слабкого (n=15) та помірного (n=14) ступеня і пацієнтів без порушень функції печінки (n=15) були подібними. Пацієнти з печінковою недостатністю слабкого та помірного ступеня не потребують корекції дози препарату.

Фармакокінетику сорафенібу у хворих із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда–П’ю не вивчали (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не відзначено взаємозв’язку між концентрацією сорафенібу та функцією нирок при застосуванні одноразової пероральної дози препарату Нексавар® (400 мг) у пацієнтів з нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю слабкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, які не перебували на діалізі. Пацієнти з нирковою недостатністю слабкого, помірного або тяжкого ступеня, які не перебувають на діалізі, не потребують корекції дози препарату. Фармакокінетику сорафенібу у пацієнтів, які проходять процедуру діалізу, не вивчали (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

59 % від загальної кількості пацієнтів з ГЦК, які отримували препарат Нексавар®, становили особи віком понад 65 років, а 19 % – віком понад 75 років. Серед пацієнтів з НКР, які отримували препарат Нексавар®, 32 % становили особи віком понад 65 років, а 4 % – особи віком понад 75 років. Не було виявлено відмінностей між показниками безпеки та ефективності, клінічними реакціями у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів, про що свідчать дані клінічного досвіду. Однак не можна повністю виключити можливість появи підвищеної чутливості у деяких пацієнтів літнього віку.

Одночасне призначення неоміцину або інших антибіотиків, що спричиняє значне порушення екологічного балансу шлунково-кишкової мікрофлори може призвести до зниження біодоступності сорафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перед початком курсу лікування антибіотиками слід прийняти до уваги ризик зниження концентрації сорафенібу.

Гіпокальціємія при ДРЩЗ

При застосуванні сорафенібу пацієнтам з ДРЩЗ рекомендоване ретельне спостереження рівнів кальцію у крові. У ході клінічних досліджень гіпокальціємія спостерігалася найчастіше і найтяжче у пацієнтів з ДРЩЗ, особливо у пацієнтів з гіпопаратиреоїдизмом в анамнезі порівняно з пацієнтами з нирково-клітинним або гепатоцелюлярною карциномою. Гіпокальціємія ІІІ і IV ступеня спостерігалася у 6,8 % та 3,4 % пацієнтів з ДРЩЗ, які отримували терапію сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжку гіпокальціємію слід коригувати для попередження ускладнень таких як подовження інтервалу QT або піруетної тахікардії (torsade de pointes) (див. підрозділ «Подовження інтервалу QT»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не проводили належних та добре контрольованих досліджень з участю жінок, які застосовували сорафеніб. Виходячи з механізму дії та результатів досліджень на тваринах, встановлено, що препарат Нексавар® може шкідливо впливати на плід при його застосуванні вагітним жінкам. Сорафеніб проявляв ембріо- та фетотоксичну дію у тварин в експозиції для материнського організму, що є суттєво нижчою за експозицію у людини (на тлі рекомендованої дози 400 мг 2 рази на добу). Пацієнтки репродуктивного віку повинні бути проінформовані, що препарат Нексавар® може спричиняти вади розвитку або призвести до загибелі плода. Як чоловіки, так і жінки репродуктивного віку мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом Нексавар® та протягом принаймні 2 тижнів після закінчення лікування. Жінкам необхідно звернутися до лікаря у разі настання вагітності під час застосування препарату Нексавар®.

Невідомо, чи екскретується сорафеніб у грудне молоко людини. У ході досліджень на тваринах сорафеніб та/або його метаболіти екскретувалися у молоко. За показниками AUC співвідношення рівня препарату у плазмі крові та молоці становить 5:1.

Оскільки багато препаратів проникають у грудне молоко людини та з огляду на можливість розвитку під впливом Нексавар® серйозних побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, слід розглянути питання про припинення грудного вигодовування або відміну препарату з урахуванням важливості терапії препаратом для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована добова доза сорафенібу становить 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 рази на добу. Препарат приймати у проміжках між вживанням їжі (щонайменше за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після їжі). Курс лікування повинен тривати так довго, поки відзначається клінічна ефективність препарату або до появи тяжких токсичних реакцій.

Рекомендується тимчасово припинити застосування препарату Нексавар® пацієнтам, яким проводять великі хірургічні втручання (див. розділ «Особливості застосування»).

Поява зазначених нижче станів може потребувати тимчасового припинення або повної відміни терапії препаратом Нексавар®:

• Ішемія або інфаркт міокарда (див. розділ «Особливості застосування»).

Аналоги:

• Ориб 200мг №120 (сорафениб) нексавар, Гетеро індія
• Сорафенат sorafenat (сорафениб) таблетки 200 мг №120, Индия
• Нексавар 200 мг №112, Bayer
• Сораниб (soranib) сорафениб 200мг №30 таб, Ципла лтд (індія)
• Сораниб (soranib) сорафениб 200мг № 120 таб, Ципла лтд (індія)
• Сорафенат (сорафениб) 200 мг № 120, Natco pharma (индия)
• Сораниб сорафениб 200мг №120, Ципла, индия
• Сораниб сорафениб 200мг №30, Ципла, индия
• Сораниб сорафениб 200мг №120, Ципла, индия
• Сораниб сорафениб 200мг №30, Ципла, индия
• Нексавар 200 мг №112, Bayer, н_меччина
• Сораниб (soranib) сорафениб 200мг №30 таб, Ципла лтд (_нд_я)
• Сораниб (soranib) сорафениб 200мг № 120 таб, Ципла лтд (_нд_я)