ПЕГАСИС 135МКГ/0.5МЛ ШПРИЦ №1

ПЕГАСИС (PEGASYS) PEGINTERFERONUM ALFA-2a L03A B11 Roche СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: р-р д/ин. 135 мкг шприц-тюбик 0,5 мл, № 1, № 4 Пегинтерферон альфа-2а 135 мкг Прочие ингредиенты: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота аскорбиновая, вода для инъекций. р-р д/ин. 180 мкг шприц-тюбик 0,5 мл, № 1, № 4 Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг Прочие ингредиенты: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота аскорбиновая, вода для инъекций. № 323/07-300200000 от 21.08.2007 до 21.08.2012 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: пегинтерферон альфа-2а получают путем связывания биосинтетического рекомбинантного интерферона альфа-2а (полученного в результате введения клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона в бактерии E. сoli и его экспрессии) c ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликолем). Структура ПЭГ непосредственно обусловливает фармакокинетические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кД определяют уровень всасывания, распределения и экскреции активного вещества — интерферона альфа-2а. Последний, представляющий активную часть Пегасиса, оказывает антивирусное и антипролиферативное действие. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют различные биологические эффекты, включая угнетение репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток и иммуномодуляцию. Снижение концентрации РНК вируса гепатита C у больных вирусным гепатитом С при лечении Пегасисом происходит в две фазы. Первая фаза снижения концентрации у больных с адекватным терапевтическим эффектом — от 24 до 36 ч после введения первой дозы Пегасиса, вторая — в последующие 4–16 нед. Пегасис в дозе 180 мкг в неделю ускоряет выведение вирионов и улучшает результат вирусологического контроля по сравнению с лечением стандартным интерфероном альфа. Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких, как сывороточный неоптерин и 2,5-олигоаденилатсинтетаза. Стимуляция продукции 2,5-олигоаденилатсинтетазы после введения Пегасиса в разовой дозе 135–180 мкг максимальная и остается таковой на протяжении однонедельного интервала между дозами. Уровень и продолжительность активности 2,5-олигоаденилатсинтетазы, стимулированной Пегасисом, снижена у лиц старше 62 лет и у больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20–40 мл/мин). Клиническое значение этого факта пока не установлено. Эффективность Хронический гепатит В В режиме монотерапии на протяжении 48 нед Пегасис эффективен при лечении пациентов с HВeAg-положительным и HВеAg-отрицательным/анти-HBeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В в фазе репликации, определенной по уровню ДНК вируса гепатита В (ВГВ) в крови, повышенной активности АлАТ и результатам биопсии печени, которые подтверждали хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином в дозе 100 мг и комбинацией Пегасис/ламивудин в дозе 180 мкг/100 мг. Уровень ДНК ВГВ измеряли с помощью COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий/мл). Монотерапия Пегасисом пациентов с HВeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HВeAg-сероконверсии у 32% пациентов по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК ВГВ ниже порога определения у 32 и 22% пациентов и нормализации активности АлАТ у 41 и 28% пациентов соответственно. При монотерапии Пегасисом пациентов с HВeAg-отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение концентрации ДНК ВГВ ниже порога определения) отмечена у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АлАТ) у 59 и 44% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2–3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ комбинированного применения Пегасиса с ламивудином. Хронический гепатит С Клинические исследования показали, что Пегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином эффективен в лечении больных вирусным гепатитом С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С. Вирусологический ответ, который выражается в достижении уровня РНК ВГС, который не определяется при измерении с помощью COBAS AMPLICOR ВГС-test, версия 2 (порог определения 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл), стойкий вирусологический ответ определяется как отрицательный результат через 24 нед (около 6 мес) после окончания лечения. Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные стойкие вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в частности инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также у представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии. При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/нед на протяжении 48 нед стойкий вирусологический ответ отмечался у 28–39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, которые раньше не получали лечения интерфероном, по сравнению с 11–19% пациентов при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн МЕ/3 млн МЕ на протяжении 48 нед. У больных без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином в дозе 1000/1200 мг/сут на протяжении 48 нед приводит к развитию стойкого вирусологического ответа у 54 и 65% пациентов соответственно. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса. В исследованиях было получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза печени, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих начальных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис в дозе 180 мкг/нед и рибавирин 800 мг/сут на протяжении 24 нед у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенной активностью АлАТ и гистологическим диагнозом вирусного гепатита С, которые не получали прежде лечения интерфероном и (или) рибавирином, стойкий вирусологический ответ был достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2–3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). Комбинация Пегасиса в дозе 180 мкг/не и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65 и 47% пациентов с вирусом генотипа 1 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства больных, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АлАТ в сыворотке крови. Тем не менее, показатель АлАТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК вируса гепатита С. Независимо от нормализации показателя АлАТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет надежнее оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрирована по результатам гистологического исследования, включая пациентов с циррозом и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С. Препарат обеспечивает полное угнетение репликации вируса гепатита С на протяжении всего 7-дневного междозового интервала. Возможность сокращения продолжительности лечения до 24 нед у пациентов с 1 и 4 генотипом вируса и быстрым вирусологическим ответом через 4 нед лечения базировалась на результатах исследования, согласно которому стойкий вирусологический ответ был получен у 93% таких пациентов. Хронический гепатит С у больных, которые не ответили на предыдущую интерферонотерапию В исследовании MV17150 больные, которые не ответили на предыдущую комбинированную терапию пегилированным интерфероном альфа–2b и рибавирином были рандомизированы на 4 разные группы лечения: Пегасис 360 мкг/нед на протяжении 12 недель, далее 180 мкг/нед на протяжении 60 нед; Пегасис 360 мкг/нед на протяжении 12 нед, далее 180 мкг/нед на протяжении 36 нед; Пегасис 180 мкг/нед на протяжении 72 нед; Пегасис 180 мкг/нед на протяжении 48 нед. Все больные получали рибавирин (1000 или 1200 мг/сут) в комбинации с Пегасисом. Период наблюдения после окончания лечения длился 24 нед. Результаты лечения (СВВ) представленные в таблицы. Таблица СВВ у больных, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа–2b/рибавирином Группа лечения 72 нед, n = 473 Группа лечения 48 нед, n = 469 Группа лечения 360 мкг, n = 473 Группа лечения 180 мкг, n = 469 СВВ 16%* 8%* 13% 10% * 95% доверительный интервал от 1.40 до 3.52, р=0.00061 Частота СВВ через 72 нед лечения была выше, чем через 48 нед лечения. Различие в частоте СВВ в зависимости от продолжительности лечения и демографических показателей в исследовании MV17150 представленная в таблице. Таблица СВВ после комбинированного лечения Пегасисом и рибавирином у больных, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином Больные, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/ рибавирином, которые лечились повторно на протяжении 48 нед,% (n) Больные, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/ рибавирином, которые лечились повторно на протяжении 72 нед,% (n) В целом 8 (38/469) 16 (74/473) Генотип 1/4 7 (33/450) 15 (68/457) Генотип 2/3 25 (4/16) 33 (5/15) Генотип 1 7 (31/426) 14 (60/430) 2 0 (0/4) 33 (1/3) 3 33 (4/12) 33 (4/12) 4 8 (2/24) 30 (8/27) Исходная вирусная нагрузка Высокая вирусная нагрузка (больше 800 000 МЕ/мл) 7 (25/363) 12 (46/372) Низкая вирусная нагрузка (меньше или равно 800 000 МЕ/мл) 13 (11/84) 31 (27/86) В исследовании HALT–C больные с ХГС и выраженным фиброзом или циррозом, которые не ответили на предыдущее лечение интерфероном альфа или пегилированным интерфероном в режиме монотерапи или в комбинации с рибавирином получали лечение Пегасисом в дозе 180 мкг/нед и рибавирин в дозе 1000/1200 мг/сут. Больные, у которых не выявлялась РНК ВГС через 20 нед лечения, продолжали терапию по схеме Пегасис + рибавирин. В целом курс лечения длился 48 нед со следующим наблюдением на протяжении 24 нед после окончания терапии. Показатели стойкого вирусологического ответа зависели от прежде примененных схем лечения. Эффективность лечения (стойкий вирусологический ответ) была меньшей у больных, которые не ответили на схему пегилированный интерферон + рибавирин, и сравнивалась с такой же сравниваемой в исследовании MV17150 при продолжительности лечения 48 нед (табл.). Таблица Показатели стойкого вирусологического ответа в зависимости от продолжительности лечения и схемы предыдущего лечения Продолжительность лечения Интерферон Пегилированный интерферон Интерферон + рибавирин Пегилированный интерферон + рибавирин 48 нед 27% (70/255)* 34% (13/38)* 13% (90/692)* 11% (7/61)* 8% (38/469)** 72 нед 16% (74/473)** * — данные из исследования HALT-C ** — данные из исследования MV17150 Хронический гепатит С у больных с возникшим рецидивом после предыдущей терапии В исследовании больные ХГС с преимущественно 1 генотипом, у которых возник рецидив через 48 нед лечения пегилированным интерфероном альфа-2 + рибавирин, получали комбинированную терапию Пегасис 180 мкг/нед и рибавирин в зависимости от массы тела или консенсусный интерферон (9 мкг) и рибавирин в зависимости от массы тела на протяжении 72 нед. СВВ была получена у 42% больных, которые получали Пегасис в комбинации с рибавирином на протяжении 72 нед. В открытом исследовании больные ХГС и 2 и 3 генотипом, у которых возник рецидив через 24 нед после комбинированной терапии Пегасис + рибавирин, получали Пегасис 180 мкг/нед и рибавирин 1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела на протяжении 48 нед, и дальше наблюдались на протяжении 24 нед. Частота СВВ составила 64%. Сочетанная инфекция ВИЧ/вирус гепатита С При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/нед и рибавирином 800 мг/сут на протяжении 48 нед у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С стойкий вирусологический ответ отмечался у 29% пациентов с 1 генотипом вируса, у 62% пациентов с генотипом вируса 2/3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14, 36, 12% пациентов при монотерапии Пегасисом и 7, 20, 12% при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 800 мг/сут соответственно. Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются. Всасывание. Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается через 72–96 ч после введения препарата. В крови препарат определяется через 3–6 ч после однократного введения. Концентрация в сыворотке крови достигает 80% максимального уровня через 24–48 ч. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84%, что аналогично биодоступности интерферона альфа-2а. Распределение. Постоянный объем распределения в организме человека после в/в введения составляет 6–14 л. Согласно результатам исследований на крысах, препарат накапливается в тканях печени, почек и костном мозге в количестве, зависящем от концентрации в сыворотке крови. После однократного в/в введения радиоактивно меченный Пегасиса в головном мозге не определялся. Метаболизм. Биотрансформация является основным путем клиренса Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса изучены не полностью. У человека общий клиренс Пегасиса составляет приблизительно 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для нативного интерферона альфа-2а. Продукты метаболизма Пегасиса выводятся с мочой и желчью. В неизмененном виде через почки выводится меньше 10% от введенной дозы пегинтерферона альфа-2а. В то время как частица ПЭГ остается связанной с интерфероном альфа-2а, метаболизируются обе частицы. Выведение. После в/в введения период полувыведения Пегасиса составляет примерно 60–80 ч по сравнению с 3–4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения период полувыведения более продолжительный (диапазон от 50 до 140 ч у большинства больных). Более продолжительный период полувыведения после п/к введения возможно является не особенностью выведения препарата, а скорее следствием продолжительной абсорбции Пегасиса. При введении Пегасиса 1 раз в неделю здоровым лицам и больным хроническим гепатитом С отмечается дозозависимое увеличение экспозиции препарата. В табл. 1 представлены фармакокинетические параметры Пегасиса у больных хроническим гепатитом С, которые получали его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед. Таблица 1 Фармакокинетические параметры Пегасиса при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг Фармакокинетический параметр Больные хроническим гепатитом С, лечение в дозе 180 мкг п/к (n=16) Однократное введение, среднее значение±SD (диапазон) На 48 нед, среднее значение±SD (диапазон) Максимальная концентрация в крови, нг/мл 15±4 (7–23) 26±9 (10–40) Время достижения максимальной концентрации в крови, ч 80±28 (23–119) 45±36 (0–97) AUC1–168 (нг · ч/мл) 1820±586 (846–2609) 3334±994 (1265–4824) Клиренс, мл/ч 83±50 (33–186) 60±25 (37–142) Соотношение максимальной и минимальной концентрации на 48 нед Неприменимо 1,7±0,4 (1,1–2,5) Кумуляция (AUC48 нед/AUCразовое введение) Неприменимо 2,3±1,0 (1,1–4,0) SD — стандартное отклонение У больных хроническим гепатитом С через 5–8 нед терапии Пегасисом 1 раз в неделю сывороточные концентрации препарата становятся в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8 нед лечения с введением препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 нед терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1,5–2. Концентрации Пегасиса в сыворотке крови сохраняются на протяжении 1 нед (168 ч) после введения (Рисунок). Рисунок. Средние равновесные концентрации Пегасиса у больных хроническим гепатитом С Фармакокинетика в особых группах больных Пациенты с нарушением функции почек Не выявлена связь между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина — 20–100 мл/мин). У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе, клиренс снижался на 25–45%, а применение в дозе 135 мкг у них было эквивалентно дозе 180 мкг у больных с нормальной функцией почек. Независимо от начальной дозы или степени почечной недостаточности, больные должны находиться под наблюдением, а снижать дозу Пегасиса на протяжении всего лечения нужно в зависимости от возникновения побочных эффектов. Фармакокинетические показатели после однократного п/к введения Пегасиса здоровым лицам женского и мужского пола были сопоставимыми. Больные пожилого и преклонного возраста Значение AUC умеренно увеличивается у пациентов в возрасте старше 62 лет, но максимальные концентрации у пациентов младше и старше 62 лет были одинаковы. С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамических свойств и переносимости, снижения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Пациенты с циррозом печени Фармакокинетика Пегасиса у здоровых лиц и больных гепатитом С или В одинаковая. У больных с компенсированным циррозом экспозиция препарата и другие его фармакокинетические характеристики были такими же, как у лиц без цирроза печени. ПОКАЗАНИЯ: лечение хронического вирусного гепатита С без цирроза печени или с компенсированным циррозом (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином). Комбинированная терапия Пегасисом и рибавирином ранее нелеченных больных и больных, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (непегилированным или пегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным. Лечение хронического HВеAg-положительного и HВeAg-отрицательного вирусного гепатита В в фазе репликации, с признаками воспаления, без цирроза печени или с компенсированным циррозом. ПРИМЕНЕНИЕ: Стандартный режим дозирования Препарат вводят п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Концентрация препарата снижается при его п/к введении в область плеча. Хронический гепатит В При HBеAg-положительном и HВeAg-отрицательном хроническом вирусном гепатите В рекомендуемая доза Пегасиса составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к на протяжении 48 нед. Хронический гепатит С Рекомендуемая доза Пегасиса для монотерапии составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к на протяжении 48 нед. При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса. У пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С, у которых через 4 нед лечения в крови определяется РНК вируса гепатита С независимо от уровня вирусной нагрузки до начала лечения, продолжительность терапии должна составлять 48 нед. Лечение на протяжении 24 нед показано пациентам с 1-м генотипом вируса гепатита С с низкой исходной вирусной нагрузкой (?800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4-м генотипом вируса гепатита С, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется РНК вируса гепатита С, которая остается отрицательной через 24 нед лечения. Однако лечение продолжительностью 24 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с лечением продолжительностью 48 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. Возможность назначения сокращенного курса лечения у пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С и высокой исходной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии в крови не определяется РНК вируса гепатита С, которая остается отрицательной через 24 нед лечения, должна рассматриваться с осторожностью в связи с наличием ограниченных данных о достоверном отрицательном влиянии сокращенного курса лечения на достижение стойкого вирусологического ответа. У пациентов со 2-м и 3-м генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии определяется РНК вируса гепатита С независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 24 нед. Лечение на протяжении 16 нед рекомендовано пациентам со 2-м и 3-м генотипом вируса гепатита С с низкой исходной вирусологической нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется вируса гепатита С. Однако в целом продолжительность лечения на протяжении 16 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива в сравнении с продолжительностью лечения на протяжении 24 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. Возможность назначения сокращенного курса лечения у пациентов со 2 и 3 генотипом вируса гепатита С у которых через 4 нед терапии не определяется вирус гепатита С, должна рассматриваться с осторожностью, в связи с ограниченными данными относительно достоверного негативного влияния сокращенного курса терапии на достижение стойкого вирусологического ответа. Рекомендованная доза рибавирина у пациентов с 5, 6 генотипами вируса составляет 1000–1200 мг/сут на протяжении 48 нед. Таблица 2 Режим дозирования Пегасиса и рибавирина Генотип Доза Пегасиса, мкг Доза рибавирина Продолжительность лечения, нед Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусологическим ответом* 180 Масса телаПЕГАСИС (PEGASYS) PEGINTERFERONUM ALFA-2a L03A B11 Roche СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: р-р д/ин. 135 мкг шприц-тюбик 0,5 мл, № 1, № 4 Пегинтерферон альфа-2а 135 мкг Прочие ингредиенты: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота аскорбиновая, вода для инъекций. р-р д/ин. 180 мкг шприц-тюбик 0,5 мл, № 1, № 4 Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг Прочие ингредиенты: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота аскорбиновая, вода для инъекций. № 323/07-300200000 от 21.08.2007 до 21.08.2012 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: пегинтерферон альфа-2а получают путем связывания биосинтетического рекомбинантного интерферона альфа-2а (полученного в результате введения клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона в бактерии E. сoli и его экспрессии) c ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликолем). Структура ПЭГ непосредственно обусловливает фармакокинетические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кД определяют уровень всасывания, распределения и экскреции активного вещества — интерферона альфа-2а. Последний, представляющий активную часть Пегасиса, оказывает антивирусное и антипролиферативное действие. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют различные биологические эффекты, включая угнетение репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток и иммуномодуляцию. Снижение концентрации РНК вируса гепатита C у больных вирусным гепатитом С при лечении Пегасисом происходит в две фазы. Первая фаза снижения концентрации у больных с адекватным терапевтическим эффектом — от 24 до 36 ч после введения первой дозы Пегасиса, вторая — в последующие 4–16 нед. Пегасис в дозе 180 мкг в неделю ускоряет выведение вирионов и улучшает результат вирусологического контроля по сравнению с лечением стандартным интерфероном альфа. Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких, как сывороточный неоптерин и 2,5-олигоаденилатсинтетаза. Стимуляция продукции 2,5-олигоаденилатсинтетазы после введения Пегасиса в разовой дозе 135–180 мкг максимальная и остается таковой на протяжении однонедельного интервала между дозами. Уровень и продолжительность активности 2,5-олигоаденилатсинтетазы, стимулированной Пегасисом, снижена у лиц старше 62 лет и у больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20–40 мл/мин). Клиническое значение этого факта пока не установлено. Эффективность Хронический гепатит В В режиме монотерапии на протяжении 48 нед Пегасис эффективен при лечении пациентов с HВeAg-положительным и HВеAg-отрицательным/анти-HBeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В в фазе репликации, определенной по уровню ДНК вируса гепатита В (ВГВ) в крови, повышенной активности АлАТ и результатам биопсии печени, которые подтверждали хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином в дозе 100 мг и комбинацией Пегасис/ламивудин в дозе 180 мкг/100 мг. Уровень ДНК ВГВ измеряли с помощью COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий/мл). Монотерапия Пегасисом пациентов с HВeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HВeAg-сероконверсии у 32% пациентов по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК ВГВ ниже порога определения у 32 и 22% пациентов и нормализации активности АлАТ у 41 и 28% пациентов соответственно. При монотерапии Пегасисом пациентов с HВeAg-отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение концентрации ДНК ВГВ ниже порога определения) отмечена у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АлАТ) у 59 и 44% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2–3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ комбинированного применения Пегасиса с ламивудином. Хронический гепатит С Клинические исследования показали, что Пегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином эффективен в лечении больных вирусным гепатитом С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С. Вирусологический ответ, который выражается в достижении уровня РНК ВГС, который не определяется при измерении с помощью COBAS AMPLICOR ВГС-test, версия 2 (порог определения 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл), стойкий вирусологический ответ определяется как отрицательный результат через 24 нед (около 6 мес) после окончания лечения. Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные стойкие вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в частности инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также у представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии. При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/нед на протяжении 48 нед стойкий вирусологический ответ отмечался у 28–39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, которые раньше не получали лечения интерфероном, по сравнению с 11–19% пациентов при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн МЕ/3 млн МЕ на протяжении 48 нед. У больных без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином в дозе 1000/1200 мг/сут на протяжении 48 нед приводит к развитию стойкого вирусологического ответа у 54 и 65% пациентов соответственно. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса. В исследованиях было получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза печени, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих начальных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис в дозе 180 мкг/нед и рибавирин 800 мг/сут на протяжении 24 нед у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенной активностью АлАТ и гистологическим диагнозом вирусного гепатита С, которые не получали прежде лечения интерфероном и (или) рибавирином, стойкий вирусологический ответ был достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2–3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). Комбинация Пегасиса в дозе 180 мкг/не и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65 и 47% пациентов с вирусом генотипа 1 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства больных, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АлАТ в сыворотке крови. Тем не менее, показатель АлАТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК вируса гепатита С. Независимо от нормализации показателя АлАТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет надежнее оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрирована по результатам гистологического исследования, включая пациентов с циррозом и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С. Препарат обеспечивает полное угнетение репликации вируса гепатита С на протяжении всего 7-дневного междозового интервала. Возможность сокращения продолжительности лечения до 24 нед у пациентов с 1 и 4 генотипом вируса и быстрым вирусологическим ответом через 4 нед лечения базировалась на результатах исследования, согласно которому стойкий вирусологический ответ был получен у 93% таких пациентов. Хронический гепатит С у больных, которые не ответили на предыдущую интерферонотерапию В исследовании MV17150 больные, которые не ответили на предыдущую комбинированную терапию пегилированным интерфероном альфа–2b и рибавирином были рандомизированы на 4 разные группы лечения: Пегасис 360 мкг/нед на протяжении 12 недель, далее 180 мкг/нед на протяжении 60 нед; Пегасис 360 мкг/нед на протяжении 12 нед, далее 180 мкг/нед на протяжении 36 нед; Пегасис 180 мкг/нед на протяжении 72 нед; Пегасис 180 мкг/нед на протяжении 48 нед. Все больные получали рибавирин (1000 или 1200 мг/сут) в комбинации с Пегасисом. Период наблюдения после окончания лечения длился 24 нед. Результаты лечения (СВВ) представленные в таблицы. Таблица СВВ у больных, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа–2b/рибавирином Группа лечения 72 нед, n = 473 Группа лечения 48 нед, n = 469 Группа лечения 360 мкг, n = 473 Группа лечения 180 мкг, n = 469 СВВ 16%* 8%* 13% 10% * 95% доверительный интервал от 1.40 до 3.52, р=0.00061 Частота СВВ через 72 нед лечения была выше, чем через 48 нед лечения. Различие в частоте СВВ в зависимости от продолжительности лечения и демографических показателей в исследовании MV17150 представленная в таблице. Таблица СВВ после комбинированного лечения Пегасисом и рибавирином у больных, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином Больные, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/ рибавирином, которые лечились повторно на протяжении 48 нед,% (n) Больные, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/ рибавирином, которые лечились повторно на протяжении 72 нед,% (n) В целом 8 (38/469) 16 (74/473) Генотип 1/4 7 (33/450) 15 (68/457) Генотип 2/3 25 (4/16) 33 (5/15) Генотип 1 7 (31/426) 14 (60/430) 2 0 (0/4) 33 (1/3) 3 33 (4/12) 33 (4/12) 4 8 (2/24) 30 (8/27) Исходная вирусная нагрузка Высокая вирусная нагрузка (больше 800 000 МЕ/мл) 7 (25/363) 12 (46/372) Низкая вирусная нагрузка (меньше или равно 800 000 МЕ/мл) 13 (11/84) 31 (27/86) В исследовании HALT–C больные с ХГС и выраженным фиброзом или циррозом, которые не ответили на предыдущее лечение интерфероном альфа или пегилированным интерфероном в режиме монотерапи или в комбинации с рибавирином получали лечение Пегасисом в дозе 180 мкг/нед и рибавирин в дозе 1000/1200 мг/сут. Больные, у которых не выявлялась РНК ВГС через 20 нед лечения, продолжали терапию по схеме Пегасис + рибавирин. В целом курс лечения длился 48 нед со следующим наблюдением на протяжении 24 нед после окончания терапии. Показатели стойкого вирусологического ответа зависели от прежде примененных схем лечения. Эффективность лечения (стойкий вирусологический ответ) была меньшей у больных, которые не ответили на схему пегилированный интерферон + рибавирин, и сравнивалась с такой же сравниваемой в исследовании MV17150 при продолжительности лечения 48 нед (табл.). Таблица Показатели стойкого вирусологического ответа в зависимости от продолжительности лечения и схемы предыдущего лечения Продолжительность лечения Интерферон Пегилированный интерферон Интерферон + рибавирин Пегилированный интерферон + рибавирин 48 нед 27% (70/255)* 34% (13/38)* 13% (90/692)* 11% (7/61)* 8% (38/469)** 72 нед 16% (74/473)** * — данные из исследования HALT-C ** — данные из исследования MV17150 Хронический гепатит С у больных с возникшим рецидивом после предыдущей терапии В исследовании больные ХГС с преимущественно 1 генотипом, у которых возник рецидив через 48 нед лечения пегилированным интерфероном альфа-2 + рибавирин, получали комбинированную терапию Пегасис 180 мкг/нед и рибавирин в зависимости от массы тела или консенсусный интерферон (9 мкг) и рибавирин в зависимости от массы тела на протяжении 72 нед. СВВ была получена у 42% больных, которые получали Пегасис в комбинации с рибавирином на протяжении 72 нед. В открытом исследовании больные ХГС и 2 и 3 генотипом, у которых возник рецидив через 24 нед после комбинированной терапии Пегасис + рибавирин, получали Пегасис 180 мкг/нед и рибавирин 1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела на протяжении 48 нед, и дальше наблюдались на протяжении 24 нед. Частота СВВ составила 64%. Сочетанная инфекция ВИЧ/вирус гепатита С При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/нед и рибавирином 800 мг/сут на протяжении 48 нед у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С стойкий вирусологический ответ отмечался у 29% пациентов с 1 генотипом вируса, у 62% пациентов с генотипом вируса 2/3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14, 36, 12% пациентов при монотерапии Пегасисом и 7, 20, 12% при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 800 мг/сут соответственно. Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются. Всасывание. Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается через 72–96 ч после введения препарата. В крови препарат определяется через 3–6 ч после однократного введения. Концентрация в сыворотке крови достигает 80% максимального уровня через 24–48 ч. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84%, что аналогично биодоступности интерферона альфа-2а. Распределение. Постоянный объем распределения в организме человека после в/в введения составляет 6–14 л. Согласно результатам исследований на крысах, препарат накапливается в тканях печени, почек и костном мозге в количестве, зависящем от концентрации в сыворотке крови. После однократного в/в введения радиоактивно меченный Пегасиса в головном мозге не определялся. Метаболизм. Биотрансформация является основным путем клиренса Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса изучены не полностью. У человека общий клиренс Пегасиса составляет приблизительно 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для нативного интерферона альфа-2а. Продукты метаболизма Пегасиса выводятся с мочой и желчью. В неизмененном виде через почки выводится меньше 10% от введенной дозы пегинтерферона альфа-2а. В то время как частица ПЭГ остается связанной с интерфероном альфа-2а, метаболизируются обе частицы. Выведение. После в/в введения период полувыведения Пегасиса составляет примерно 60–80 ч по сравнению с 3–4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения период полувыведения более продолжительный (диапазон от 50 до 140 ч у большинства больных). Более продолжительный период полувыведения после п/к введения возможно является не особенностью выведения препарата, а скорее следствием продолжительной абсорбции Пегасиса. При введении Пегасиса 1 раз в неделю здоровым лицам и больным хроническим гепатитом С отмечается дозозависимое увеличение экспозиции препарата. В табл. 1 представлены фармакокинетические параметры Пегасиса у больных хроническим гепатитом С, которые получали его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед. Таблица 1 Фармакокинетические параметры Пегасиса при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг Фармакокинетический параметр Больные хроническим гепатитом С, лечение в дозе 180 мкг п/к (n=16) Однократное введение, среднее значение±SD (диапазон) На 48 нед, среднее значение±SD (диапазон) Максимальная концентрация в крови, нг/мл 15±4 (7–23) 26±9 (10–40) Время достижения максимальной концентрации в крови, ч 80±28 (23–119) 45±36 (0–97) AUC1–168 (нг · ч/мл) 1820±586 (846–2609) 3334±994 (1265–4824) Клиренс, мл/ч 83±50 (33–186) 60±25 (37–142) Соотношение максимальной и минимальной концентрации на 48 нед Неприменимо 1,7±0,4 (1,1–2,5) Кумуляция (AUC48 нед/AUCразовое введение) Неприменимо 2,3±1,0 (1,1–4,0) SD — стандартное отклонение У больных хроническим гепатитом С через 5–8 нед терапии Пегасисом 1 раз в неделю сывороточные концентрации препарата становятся в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8 нед лечения с введением препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 нед терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1,5–2. Концентрации Пегасиса в сыворотке крови сохраняются на протяжении 1 нед (168 ч) после введения (Рисунок). Рисунок. Средние равновесные концентрации Пегасиса у больных хроническим гепатитом С Фармакокинетика в особых группах больных Пациенты с нарушением функции почек Не выявлена связь между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина — 20–100 мл/мин). У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе, клиренс снижался на 25–45%, а применение в дозе 135 мкг у них было эквивалентно дозе 180 мкг у больных с нормальной функцией почек. Независимо от начальной дозы или степени почечной недостаточности, больные должны находиться под наблюдением, а снижать дозу Пегасиса на протяжении всего лечения нужно в зависимости от возникновения побочных эффектов. Фармакокинетические показатели после однократного п/к введения Пегасиса здоровым лицам женского и мужского пола были сопоставимыми. Больные пожилого и преклонного возраста Значение AUC умеренно увеличивается у пациентов в возрасте старше 62 лет, но максимальные концентрации у пациентов младше и старше 62 лет были одинаковы. С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамических свойств и переносимости, снижения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Пациенты с циррозом печени Фармакокинетика Пегасиса у здоровых лиц и больных гепатитом С или В одинаковая. У больных с компенсированным циррозом экспозиция препарата и другие его фармакокинетические характеристики были такими же, как у лиц без цирроза печени. ПОКАЗАНИЯ: лечение хронического вирусного гепатита С без цирроза печени или с компенсированным циррозом (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином). Комбинированная терапия Пегасисом и рибавирином ранее нелеченных больных и больных, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (непегилированным или пегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным. Лечение хронического HВеAg-положительного и HВeAg-отрицательного вирусного гепатита В в фазе репликации, с признаками воспаления, без цирроза печени или с компенсированным циррозом. ПРИМЕНЕНИЕ: Стандартный режим дозирования Препарат вводят п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Концентрация препарата снижается при его п/к введении в область плеча. Хронический гепатит В При HBеAg-положительном и HВeAg-отрицательном хроническом вирусном гепатите В рекомендуемая доза Пегасиса составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к на протяжении 48 нед. Хронический гепатит С Рекомендуемая доза Пегасиса для монотерапии составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к на протяжении 48 нед. При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса. У пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С, у которых через 4 нед лечения в крови определяется РНК вируса гепатита С независимо от уровня вирусной нагрузки до начала лечения, продолжительность терапии должна составлять 48 нед. Лечение на протяжении 24 нед показано пациентам с 1-м генотипом вируса гепатита С с низкой исходной вирусной нагрузкой (?800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4-м генотипом вируса гепатита С, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется РНК вируса гепатита С, которая остается отрицательной через 24 нед лечения. Однако лечение продолжительностью 24 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с лечением продолжительностью 48 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. Возможность назначения сокращенного курса лечения у пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С и высокой исходной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии в крови не определяется РНК вируса гепатита С, которая остается отрицательной через 24 нед лечения, должна рассматриваться с осторожностью в связи с наличием ограниченных данных о достоверном отрицательном влиянии сокращенного курса лечения на достижение стойкого вирусологического ответа. У пациентов со 2-м и 3-м генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии определяется РНК вируса гепатита С независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 24 нед. Лечение на протяжении 16 нед рекомендовано пациентам со 2-м и 3-м генотипом вируса гепатита С с низкой исходной вирусологической нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется вируса гепатита С. Однако в целом продолжительность лечения на протяжении 16 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива в сравнении с продолжительностью лечения на протяжении 24 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. Возможность назначения сокращенного курса лечения у пациентов со 2 и 3 генотипом вируса гепатита С у которых через 4 нед терапии не определяется вирус гепатита С, должна рассматриваться с осторожностью, в связи с ограниченными данными относительно достоверного негативного влияния сокращенного курса терапии на достижение стойкого вирусологического ответа. Рекомендованная доза рибавирина у пациентов с 5, 6 генотипами вируса составляет 1000–1200 мг/сут на протяжении 48 нед. Таблица 2 Режим дозирования Пегасиса и рибавирина Генотип Доза Пегасиса, мкг Доза рибавирина Продолжительность лечения, нед Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусологическим ответом* 180 Масса тела