Ревацио 20мг №90

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

РЕВАЦИО™

(REVATIO™)

Состав.

Действующее вещество:1 таблетка содержит 20 мг силденафила в виде цитрата;

Вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидро фосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, оболочка: Opadry®белый (OY-LS-28914), Opadry®прозрачный (YS-2-19114-A), вода очищенная.

 

Лекарственная форма.Таблетки, покрытые оболочкой.

 

Фармакотерапевтическая группаСредство, применяемое при эректильной дисфункции.Код АТС G 04В Е 03.

 

Клинические характеристики.

Показания.

В рекомендуемой дозе - легочная артериальная гипертензия.

 

ПротивопоказанияОдновременное применение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме.Гипер чувствительность к активному веществу или к любому из наполнителей.

 

ПРИМЕНЕНИЕ.

Для перорального применения.

Применение у взрослых

Рекомендуемая доза силденафила цитрата составляет 20 мг трижды в сутки.Силденафила цитрат следует принимать примерно с интервалом 6-8 ч. во время или после еды.

Применение у пожилых людей

Для людей пожилого возраста в коррекции дозы нет необходимости.

Применение у людей с нарушением функции почек

Для людей с нарушением функции почек коррекции дозы нет необходимости.

Применение у людей с нарушением функции печени

Для людей с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) в коррекции дозы нет необходимости.Применение Ревацио ™ не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

 

Побочные реакции.Побочные эффекты изученыпри применении препарата Ревацио™у пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших Ревацио™в суточных дозах в диапазоне от 20 до 80 мг трижды в сутки, в период до 12 недель и минимум в течении 1 года.

Общая частота прекращения лечения у пациентов, получавших силденафил в рекомендуемой дозе 20 мг трижды в сутки была низкой (2,9%) и подобной по сравнению с пациентами, применявшие плацебо (2,9%).В ходе 16-недельного контролируемого плацебо-исследования применения Ревацио™  пациентам в суточных дозах от 20 мг до 80 мг дополнительно к внутренне венного введения епопростенолу при легочной артериальной гипертензии было сравнимо с лечением пациентов, которым применяли плацебо и епопростенол.Общая частота прекращения лечения из-за возникновения побочных эффектов составила в группе силденафил / епопростенол 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо / епопростенол.

 

Частыми мы нежелательными реакциями, которые возникали (большее значение, равное 10%) при применении препарата Ревацио™по сравнению с плацебо были головная боль, приливы крови, диспепсия, боль в спине, диарея и боль в конечностях.

ПередозировкаВ ходе исследования со здоровыми добровольцами при применении отдельных доз до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые наблюдались при низких дозах, но более выраженная.

В случаях передозировки следует проводить стандартная терапия.Гемодиализ, как ожидается, не ускорит клиренс, поскольку силденафил связан с белками плазмы и не выделяется в мочу.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.На сегодня не проведены соответствующие и достаточно контролируемых исследований применения силденафила у беременных женщин.Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие.  

Неизвестно, проникает силденафил в грудное молоко.Поскольку большое количество лекарственных средств выделяется с грудным молоком, нужно с осторожностью силденафила цитрат женщинам в период кормления грудью.

 

ДетиБезопасность и эффективность силденафила для детей не изучалась.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении авто транспортом или работать с механизмами.Влияние силденафила на скорость реакции при управлении авто транспортом или другими механизмами не был изучен.

 

Особенности применения.

Вследствие применения Ревацио™улучшается толерантность к физическим нагрузкам и снижается средний легочный артериальное давление.

Силденафил проявляет сосудорасширяющие свойства и как следствие - вызывает незначительное и транзиторное снижение артериального давления.Перед тем, как назначить силденафила цитрат, врач должен тщательно взвесить, может ли такая сосудорасширяющее действие препарата неблагоприятно повлиять на пациентов с некоторыми сопутствующими состояниями, например, на пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя (АД <90/50) или с обезвоживанием, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка и дисфункцией вегетативной нервной системы.

В период после внедрения препарата в широкую медицинскую практику сообщалось о серьезных сердечно-сосудистые осложнения, которые по времени совпадают с приемом силденафила: инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт и транзиторную ишемическую атаку.У большинства пациентов имели место предыдущие сердечно-сосудистые факторы риска.Такие случаи наблюдалась преимущественно в течение или сразу после сексуального нагрузки, незначительная часть - через короткий период после приема силденафила без сексуальной активности.Другие случаи были за часы или дни после применения силденафила и сексуальной активности.Таким образом, невозможно установить прямую зависимость таких случаев с применением силденафила, сексуальной активностью, с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, комбинацией этих факторов или другими факторами.

Во всех случаях применение ингибиторов ФДЭ-5, к которым относится и силденафил, в период после внедрения препарата в широкую врачебную практику было сообщено о единичных случаях неартериальнои передней ишемической оптической невропатии (НПИОН), что является причиной ухудшения зрения или его потери.Большинство пациентов имели такие факторы риска, как низкое значение соотношения плоскости экскавации к плоскости диска зрительного нерва ("сжатый диск"), возраст более 50 лет, диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение.Ни причинной связи не было обнаружено между применением ингибиторов ФДЭ-5 и НПИОН.Врачи должны обсудить наличие повышенного риска возникновения НПИОН с лицами, у которых уже были зарегистрированы симптомы НПИОН.Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае внезапного ухудшения зрения.

Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа-блокаторы, в отдельных предрасположенных лиц может вызвать симптоматическую гипотензию.Для того чтобы минимизировать возможность развития ортостатической артериальной гипотензии, пациенты должны иметь стабильную гемодинамику во время терапии альфа-блокаторами перед началом применения силденафила.Врачи должны посоветовать пациентам, как действовать в случае возникновения симптомов ортостатической артериальной гипотензии.

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы, имеющие окклюзионную поражения легочных вен.Так как сейчас нет клинических данных по применению Ревацио ™ у пациентов с окклюзивный поражением легочных вен, назначать препарат этим пациентам не рекомендуется.

Безопасность силденафила не была исследована у пациентов с выявленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, например, пигментный ретинит (незначительная часть пациентов имела генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому этим пациентам Ревацио ™ следует назначать с осторожностью.

Исследованияin vitroна тромбоцитах человека обнаружили, что силденафил усиливает антиагрегационное эффект нитропруссида натрия.Нет никакой информации о безопасности при применении силденафила у пациентов с геморрагическим диатезом или острой пептической язвой.Таким образом, для этой группы пациентов силденафил следует применять с осторожностью.

Силденафила цитрат следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов, склонных к приапизма (с имеющимися серповидно-клеточной анемией, миеломной болезнью или лейкемией).

Частота возникновения носового кровотечения была выше у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вызванной заболеваниями соединительной ткани (силденафил 12,9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0%, плацебо 2,4%) , и была выше у пациентов, применявшие силденафил одновременно с антагонистом витамина К перорально (8,8% против 1,7% не применяли одновременно антагонист витамина К).

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на силденафила цитрат  

Исследования in vitro.Метаболизм силденафила преимущественно косвенное изоформами цитохрома450- CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь).Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы - увеличивать.

Исследования in vivo.Данные популяционного фармакокинетического анализа клинических испытаний было выявлено уменьшение уровня клиренса силденафила и / или увеличения его усвоения при пероральном применении, когда он применяется одновременно с субстратами CYP3A4 и в комплексе: субстраты CYP3A4 с бета-блокаторами.Они были единственными факторами, статистически достоверно влияли на фармакокинетику силденафила при легочной артериальной гипертензии.Продолжительность действия силденафила у пациентов, которые применяли субстраты CYP3A4 и комбинацию субстратов CYP3A4 с бета-блокаторами, была выше соответственно на 43% и 66% по сравнению с пациентами, которые не принимали препараты этой группы.Продолжительность действия силденафила, который применяется как моно терапия в дозе 80 мг трижды в сутки, была в 5 раз длиннее по сравнению с данными при приеме 20 мг трижды в сутки.Этот диапазон концентраций охватывает подобное увеличение продолжительности действия силденафила, что наблюдалось в специально разработанных исследованиях взаимодействия с лекарственными средствами, а именно: с ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (за исключением мощных ингибиторов типа кетоконазол, итраконазол и ритонавир).Совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритона веру) и силденафила цитратане рекомендуется.В исследовании на здоровых лицах одновременное назначение босентану (антагониста эндотелина), который является умеренным индуктором CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 в установившемся режиме (125 мг дважды в сутки) с силденафилом в установившемся режиме (80 мг трижды в сутки), повлекло снижение AUC (площадь под кривой концентрация / время) на 62,6% (площадь под кривой концентрация / время) силденафила и на 55,4% CMax(максимальная концентрация)  силденафила.Комбинация двух препаратов не приводило к клинически значимых изменений АД (в положении лежа на спине и в положении стоя) и хорошо переносилась здоровыми лицами.Коррекция дозы может потребоваться при одновременном применении босентану или других индукторов CYP3A4.

В другом исследовании у здоровых добровольцев сопутствующее введение ингибитора протеазы ВИЧ ритона веру, мощного ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение (в 4 раза) на 300% CMaxсилденафила и 1000% (в 11 раз) увеличению AUC силденафила в плазме.Через 24 ч уровне силденафила в плазме все еще ??составляли примерно 200 нг / мл, по сравнению с 5 нг / мл, когда применялся только силденафил.Приведенное выше обусловлено тем, что ритонавир действует на широкий диапазон субстратов P450.На основании этих результатов фармакокинетики одновременное назначение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

В ходе исследования сопутствующее введение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (1200 мг трижды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение CMaxна 140% силденафила и на 210% увеличение AUC силденафила.Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.При одновременном назначении силденафила с саквинавиром коррекция дозы не требуется.Ожидается, что сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут проявлять больший эффект.

При однократном применении силденафила 100 мг одновременно с эритромицином, ингибитором CYP3A4 в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки в течение 5 дней), наблюдали 182% увеличение системной экспозиции силденафила (AUC).При одновременном назначении силденафила с эритромицином коррекция дозы не требуется.

У здоровых лиц не было ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, CMax, TMax, константу скорости выведения или последующий период полу выведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор CYP3A4, на 56% увеличивал концентрации силденафила в плазме, когда он применялся одновременно с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев.

Однократное применение дозы антацидных препаратов (гидроксид магния / гидроксид алюминия) не влияло на усвоение силденафила.

Сопутствующее применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрол 150 мкг) не имело влияния на фармакокинетику силденафила.

 

Влияние силденафила цитрата на другие лекарственные средства.

Силденафил - слабый ингибитор изоформ цитохрома P4501A2, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50(половинная ингибирующая концентрация)> 150 мкм).

Согласно известному влиянию на пути метаболизма окиси азота / циклического гуанозин моно фосфата (цГМФ), силденафил потенциював гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное назначение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме противопоказано.

В трех специфических исследованиях взаимодействия лекарственных средств изучено взаимодействие альфа-блокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг), которые применялись одновременно пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), принимавших доксазозин.В ходе этого исследования наблюдали дополнительные уменьшение значений систолического и диастолического артериального давления лежа на спине 7 / 7 мм.рт.века, 9 / 5 мм.рт.века, и 8 / 4 мм.рт.века, в положении стоя - 6 / 6 мм.рт.века, 11 / 4 мм.рт.века, и 4 / 5 мм.рт.ст.соответственно.При одновременном назначении силденафила и доксазозина в единичных случаях - симптоматическую ортостатическую гипотензию, а также головокружение (легкой и умеренной степени) без случаев потери сознания.Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа-блокаторы, может повлечь симптоматическую гипотензию у предрасположенных лиц.

В ходе специального исследования взаимодействия, когда силденафил в дозе 100 мг назначался одновременно с амлодипином пациентам с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине - 8 мм.рт.ст.и диастолического артериального давления - 7 мм.рт.ст.Данные дополнительного снижения артериального давления были подобны аналогичных, когда силденафил назначался здоровым добровольцам как моно терапия.

Не было продемонстрировано существенного взаимодействия силденафила (в дозе 50 мг) с тол бутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг), которые метаболизируются при участии цитохрома CYP2C9.

Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал кровоточивость, вызванную ацетил салициловой кислотой (в дозе 150 мг).

Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал гипотензивное влияние алкоголя у здоровых добровольцев со значениями максимальных уровней алкоголя в крови 80 мг / дл.

В исследовании на здоровых лицах силденафил в постоянном режиме (80 мг трижды в день) способствовал увеличению AUC на 49,8% и увеличение CMaxбозентан (125 мг дважды в день) на 42%.

В исследовании на здоровых лицах силденафил (в дозе 100 мг) не влиял на равновесное состояние фармакокинетики ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира и ритона веру, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4.

Силденафил не влиял на уровни в плазме пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрол 150 мкг).

 

Фармакологические свойства.  

Фармакодинамика.

Силденафил является эффективным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) циклического гуанозин-моно фосфата (цГМФ), фермента, отвечающего за расщепление цГМФ.Кроме присутствии фермента в кавернозном теле полового члена, ФДЭ-5 также находится в легочной сосудистой системе.Таким образом, силденафил повышает уровень цГМФ внутри клеток гладких мышц легочных сосудов, в результате чего снижается тонус последних.У пациентов с легочной артериальной гипертензией такое явление может вызвать вазодилатацию легочного сосудистого русла и в меньшей степени-расширение сосудов системного кровообращения.

Исследованияin vitroпоказали, что силденафил - селективный относительно ФДЭ 5.Его влияние значительно мощнее на ФДЭ 5, чем на другие известные фосфодиэстеразы.Его селективность в 10 раз выше, чем для ФДЭ 6, которая вовлечена в фото преобразующее путь метаболизма в сетчатке, также есть в 80 раз выше, чем для ФДЭ 1, и в 700 раз выше, чем для ФДЭ 2, 3, 4, 7 , 8, 9, 10 и 11.В частности силденафил обладает более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ5, чем к ФДЭ-3, цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая вовлечена в регулирование сердечной сократимости.

Силденафил вызывает незначительные и транзиторные снижения системного артериального давления, в большинстве случаев без клинических проявлений.Среднее максимальное снижение значения систолического АД лежа на спине после приема 100 мг препарата внутрь составил 8,3 мм.рт.ст.Соответствующее изменение значения диастолического давления в положении лежа на спине составляла 5,3 мм.рт.ст.После длительного применения в режиме 80 мг трижды в сутки здоровым добровольцам-мужчинам максимальной средней изменением от основного уровня значения систолического артериального давления в положении лежа на спине было снижение на 9,0 мм.рт.ст.Соответствующее изменение в сторону снижения значения диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляла 8,4 мм.рт.ст.

После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с системной артериальной гипертензией, средней величиной уменьшение значения начального систолического и диастолического давления было 9,4 мм.рт.ст.и 9,1 мм.рт.ст.соответственно.

После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение значения систолического и диастолического артериального давления, чем вышеупомянутое (уменьшение в обоих случаях на 2 мм рт.ст.).Это может быть связано с улучшением минутного сердечного выброса, что является вторичным эффектом силденафила, связанным с влиянием на резистентность сосудов бронхов и легких.

Однократное пероральное применение силденафила в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не оказывает клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.Не сообщалось о клинически значимое влияние на показатели ЭКГ после длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией.

При исследовании гемодинамических эффектов разовой пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (> 70% стеноза мере одной коронарной артерии), значение среднего систолического и диастолического артериального давления в покое снижалось на 7% и 6% соответственно по сравнению с первоначальным (основным) уровнем.Среднее значение легочного систолического АД снижалось на 9%.Силденафил не обнаружил никакого влияния на минутный объем сердца и не снижал движение крови по стенозированным коронарных артериях.

У лиц, которые выполняли градаций тест (Farnsworth-Munsell 100) через 1 ч после приема 100 мг силденафила, были обнаружены незначительные и транзиторные различия в распознавании цвета (синий / зеленый), эти эффекты исчезали через 2 ч после приема препарата.Возможный механизм такого изменения в распознавании цвета связан с ингибированием ФДЭ 6, которая вовлечена в фото преобразовательный каскад реакций в сетчатке.Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастную чувствительность, показатели ЭКГ, внутренне глазное давление или пупилометрию.В ходе плацебо-контролируемого исследования у пациентов с документально подтвержденной ранней, связанной с возрастом макулярной дегенерацией (n = 9), силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в проведенном исследовании зрения, а именно: остроты зрения, сетки Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметра Хамфри и фото стресса (светового удара).  

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)Рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в 278 пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией, ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, что возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца.Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг трижды в сутки.277 из 278 рандомизированных пациентов получали менее 1 дозу исследуемого препарата.Исследуемая популяция состояла из 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин в возрасте в среднем 49 лет (диапазон: 18-81 год) и выходным (основным) значением теста 6-минутной дистанции ходьбы от 100 до 450 м (в среднем - 344 м).В 175 пациентов (63%), привлеченных к исследованию, была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) - ЛАГ, связанная с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и в 18 (7%) пациентов - ЛАГ после хирургического лечения врожденных поражений сердца.Большинство пациентов относилось к функциональному классу II по ВОЗ (107,39%) или по МС (HI (health insurance)) (160,58%); меньше пациентов относились к классу И (1, 0,4%) или IV (9 , 3%) на начальном (исходном) уровне.Пациенты с величиной фракции выброса левого желудочка <45% или величине фракции сокращения левого желудочка <0,2 не исследовались.

 

Силденафил (или плацебо) добавлялись к уже существующей терапии пациентов, к которой могла быть включена комбинация антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода.Использование простая циклину, его аналогов и антагонистов рецепторов эндотелина, равно как и обучение аргинина, не допускалось.Пациенты, у которых ранее проводилось неудачное лечение босентаном, были исключены из исследования.

Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 12-й неделе исследования.Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось во всех 3 группах пациентов, применять силденафил по сравнению со значением в группе плацебо.Рост величины значений теста «6-минутной дистанции ходьбы» для пациентов, которые применяли силденафил 20 мг, 40 мг и 80 мг составляли 45 м (p <0,0001), 46 м (p <0,0001) и 50 м (p <0,0001) соответственно.Достоверных различий эффекта в зависимости от величины дозы силденафила не было обнаружено.

Увеличение дистанции ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й недели.В среднем результаты лечения последовательно показали увеличение показателей теста 6-минутной дистанции ходьбы во всех группах лечения силденафилом по сравнению с плацебо во всех определенных субпопуляция на основе демографических показателей, географических территорий, особенностей заболевания (в частности результаты были сходными между группами и этиологии функциональных классов ВОЗ) и выходных параметров (прогулочный тест и гемодинамика).

Все пациенты, которые применяли разные дозы силденафила цитрата, имели статистически достоверное снижение значения среднего легочного артериального давления (СЛАТ) по сравнению с теми, кто применял плацебо.У лиц, принимавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг выявлено плацебо-скорректированное уменьшение СЛАТ - 2,7 мм.рт.века, - 3,0 мм.рт.века, и - 5,1 мм.рт.ст.соответственно.Не выявлено каких-либо различий эффекта между различными дозами силденафила.Улучшение также наблюдалось в значениях легочного сосудистого сопротивления (ЛСО), давления правого предсердия (ТПП) и минутного объема сердца.Изменения ЧСС и системного артериального давления были незначительными.Снижение величины ЛСО было пропорционально большим по сравнению со снижением величины системного сосудистого сопротивления (ССО).Частота возникновения случаев клинического ухудшения состояния (в частности госпитализации через легочную артериальную гипертензию) подтвердила благоприятную тенденцию в группах лечения силденафилом.В течение 12-недельного периода процент пациентов, получавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг силденафила и у которых отмечалось улучшение по крайней мере в I функциональном классе по ВОЗ (28%, 36% и 42% лиц соответственно), был больше по сравнению с плацебо (7%).У пациентов, лечившихся силденафилом, по сравнению с плацебо также наблюдалось улучшение показателей качества жизни, особенно физического функционирования, благоприятная тенденция показателя шкалы диспноэ Борга.Количество лиц, которые должны были применять дополнительно другие классы лекарственных средств для лечения легочной артериальной гипертензии, была выше в группе плацебо (20%) по сравнению с пациентами, применявшие силденафил (13% у пациентов, применявших силденафил в дозе 20 мг, 16% у пациентов, применявших силденафил в дозе 40 мг и 10% у пациентов, применявших силденафил в дозе 80 мг).

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) при использовании в комбинации с епопростенолом

Исследование было проведено в 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, которая стабилизировалась внутренне венным введением епопростенолу.Были включены пациенты с первичной ЛАГ, с ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца.Пациенты были разделены на четыре группы: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг и силденафил 80 мг трижды в сутки в комбинации с епопростенолом.Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 16-й неделе исследования.Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось в группах пациентов, получавших силденафил, сравнимо со значением в группе, применяла плацебо.Средние изменения на 16-й неделе по сравнению с исходными данными составили 30,1 м для группы силденафила по сравнению с 4,1 м для группы, применяла плацебо, таким образом, разница составляла 26,0 м (95% ДИ: 10,8 , 41,2) (р = 0,0009).Пациенты в группе, применяли силденафил, достигали статистически значимого уменьшения средних показателей легочного артериального давления по сравнению с группой, применяла плацебо.Средний плацебо-корректируемой лечебный эффект - 3,9 мм.рт.ст.отмечен в пользу группы, применяла силденафил (95% ДИ: -5,7, -2,1) (р = 0,00003).Время до ухудшения состояния (в частности смерть, трансплантация легких, госпитализация через легочную артериальную гипертензию, начало терапии босентаном или изменение доз епопростенолу результате клинического ухудшения состояния), оцененный для всех 265 пациентов, был статистически значимо длиннее для пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с плацебо (р = 0,0074).

Фармакокинетика

Всасывание:

Силденафил быстро всасывается.Максимальная концентрация в плазме наблюдается в пределах от 30 до 120 мин (медиана 60 мин) после перорального применения дозы препарата натощак.Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 41% (диапазон 25-63%).После перорального применения силденафила трижды в сутки AUC и CMaxрастут пропорционально дозе в диапазоне доз 20-40 мг.После пероральных доз 80 мг трижды в сутки было выявлено более чем пропорционально дозы рост концентраций силденафила в плазме крови.

 

Когда силденафила цитрат принимается с пищей, скорость всасывания уменьшается.При употреблении пищи с высокой жирностью средняя задержка TMax- до 60 мин и среднее сокращение CMax  - до 29%, однако степень абсорбции не нарушается (AUC снижалась на 11%).

Распределение

Средний равновесный'V d (Vр) для силденафила - 105 л указывает на распределение в тканях.После перорального применения силденафила в дозе 20 мг трижды в сутки величина средней максимальной общей концентрации в плазме крови в постоянном режиме составляла приблизительно 113 нг / мл.Силденафил и его главный циркулирующий метаболит N-десметил - оба примерно на 96% связаны с белками плазмы; в результате чего значение средней максимальной концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет 4,52 нг / мл (9,5 нмоль).Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

При исследовании здоровых добровольцев через 90 минут после введения препарата меньше 0,0002% (в среднем 188 НГ) введенной дозы находится в сперме пациентов.

Метаболизм.

Силденафил метаболизируется, главным образом, микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь).Основной циркулирующий метаболит является продуктом N-деметилирования силденафила.Этот метаболит, подобно силденафила, имеет избирательность действия до фосфодиэстеразы, его активностьin vitroв отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% активности исходного лекарственного средства.Концентрация в плазме крови здоровых добровольцев этого метаболита составляет приблизительно 40% концентрации для силденафила.Метаболит N-десметил в дальнейшем метаболизируется с терминальным периодом полу вывода примерно 4 часаОднако у пациентов с легочной артериальной гипертензией соотношение метаболита UK-103, 320 до силденафила является высшим.Концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% концентрации силденафила после применения 20 мг трижды в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% от действия силденафила.Дальнейшее влияние на эффективность не известен.

Вывод.

Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л / ч с конечным периодом полу вывода 3-5 ч.После как перорального, так и внутренне венного применения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (примерно 80% назначенной пероральной дозы) и в меньшем количестве - с мочой (примерно 13% назначенной перорально дозы).

 

Фармакокинетика в специальных популяциях

Люди пожилого возраста:здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели сниженный клиренс силденафила, что приводит к повышению на 90% концентрации в плазме крови силденафила и активного метаболита N-десметил по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев в возрасте 18-45 лет.Согласно разниц по возрасту в связке с белками плазмы, соответствующий рост концентрации свободного силденафила в плазме составляло примерно 40%.

 

Почечная недостаточность: у добровольцев с легкой и средней степенью нарушения функции почек (при клиренсе креатинина 30-80 мл / мин) фармакокинетика силденафила не изменялась после однократного приема внутрь 50 мг препарата.У добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышениям AUC и CMaxв среднем на 100% и 88% соответственно по сравнению с пациентами того же возраста, без нарушения функции почек .Кроме того, значение AUC и CMaxметаболита N-десметил были достоверно повышенными на 200% и 79% соответственно у лиц с тяжелым поражением почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

 

Печеночная недостаточность:у добровольцев с циррозом печени (Чайлд-Пью класс А и B) клиренс силденафила был уменьшен, что выражалось в увеличении AUC (85%) и CMax

(47%) по сравнению с лицами соответствующего возраста, не имевших печеночной недостаточности.Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (Чайлд-Пью класс C) исследована не была.

 

Фармакокинетика в популяциях.

Возраст, пол, раса, функция почек и печени были факторами фармакокинетического популяционной модели для оценки фармакокинетики силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией.Представленные данные, пригодные для оценки популяционной фармакокинетики, содержали широкий диапазон демографических данных и лабораторных параметров, связанных с оценкой функции печени и почек.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией ни один из факторов, зависящих от демографических показателей, печеночной или почечной функции, не проявлял статистически достоверного влияния на фармакокинетику силденафила.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата трижды в сутки (диапазон исследуемой дозы - 20-80 мг) средние равновесные концентрации были на 20-50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.Наблюдали также рост вдвое уровней CMIN, по сравнению с таковыми у здоровых лиц.Таким образом, у пациентов с легочной гипертензией более низкий уровень клиренса и / или большую степень абсорбции силденафила при пероральном применении, по сравнению со здоровыми лицами.

 

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства:

белые, круглой формы, выпуклые с двух сторон таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 6,5 мм с гравировкой "RVT 20" с одной стороны и "PFIZER" - с другой.

 

Срок годности.5 лет.

 

Условия храненияХранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 ° C.

 

Упаковка.15 таблеток в блистере из поливинилхлорида и алюминиевой фольги.

6 блистеров по 15 таблеток в картонной коробке.

 

Категория отпускаПо рецепту.

Местонахождение.Zone Industrielle, 29 Route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France (Франция).