РИВЕЛИМ (Леналидомид) капс. 15мг №21

Склад

діюча речовина: леналідомід;

1 капсула тверда містить 2,5 мг або 5 мг, або 7,5 мг, або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг, або 25 мг леналідоміду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 301), лактоза безводна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

тверда желатинова капсула: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) (капсули тверді по 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 20 мг), індигокармін (Е 132) (капсули тверді по 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг).

*Склад чорнил: шелак (Е 904), заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь (E 1520), амонію гідроксид (E 527), калію гідроксид (Е 525).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та зеленою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 2.5. Розмір капсули: 4. Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та білою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 5. Розмір капсули: 2. Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та жовтою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 7.5. Розмір капсули: 2. Тверда желатинова капсула з жовтим непрозорим тілом та зеленою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 10. Розмір капсули: 0.

Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та блакитною непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 15. Розмір капсули: 0.

Тверда желатинова капсула з блакитним непрозорим тілом та зеленою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 20. Розмір капсули: 0.

Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та білою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 25. Розмір капсули: 0.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії леналідоміду базується на протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодулюючих властивостях. Леналідомід інгібує проліферацію клітин деяких гепопоетичних пухлин, включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ), пухлинні клітини фолікулярної лімфоми та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5. Леналідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і природними клітинами-кілерами (ПК), збільшує кількість ПК T-клітин.

Механізм дії леналідоміду також охоплює додаткові активності, такі як антиангіогенні та проеритропоетичні властивості. Леналідомід інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин, посилює виробництво фетального гемоглобіну CD34+ гемопоетичними стовбуровими клітинами, а також пригнічує секрецію протизапальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) та інтерлейкіну ІЛ 6) моноцитами. При мієлодиспластичному синдромі (МДС) з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин. Леналідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблон, компонентом кулінового кільця E3 убіквітин-лігазного ферментного комплексу, який включає у себе білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), кулін 4 (CUL4) та регулятор куліну 1 (Roc1).

Комбінація леналідоміду та ритуксимабу збільшує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ) і прямий апоптоз пухлини в клітинах фолікулярної лімфоми.

Фармакокінетика.

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю, тому може існувати у вигляді оптично активних форм S(-) та R(+). Леналідомід є рацемічною сумішшю цих ізомерів. Леналідомід зазвичай добре розчиняється в органічних розчинниках, досягає максимальної розчинності у буферному розчині 0,1М HCl.

Абсорбція

Леналідомід швидко всмоктується після перорального прийому в умовах голодування у здорових добровольців, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається протягом 0,5 – 2 годин після введення. У пацієнтів, а також у здорових добровольців Сmax і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зростають пропорційно зі збільшенням дози. Багаторазове застосування не викликає помітного накопичення леналідоміду. У плазмі крові відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Спільний прийом із жирною та калорійною їжею у здорових добровольців знижує ступінь абсорбції лікарського засобу, у результаті чого приблизно на 20 % зменшується AUC і на 50 % знижується Cmax у плазмі крові. Проте в основних передреєстраційних дослідженнях ММ та МДС, де вивчались ефективність і безпека леналідоміду, лікарський засіб приймали незалежно від вживання їжі. Отже, леналідомід можна приймати незалежно від вживання їжі.

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що рівень всмоктування при пероральному застосуванні леналідоміду схожий у пацієнтів із ММ, МДС та мантійно-клітинною лімфомою (МКЛ).

Розподіл

In vitro зв’язування (14С)-леналідоміду з білками плазми крові у пацієнтів із ММ та у здорових добровольців низьке і становить у середньому 23 % і 29 % відповідно. Леналідомід наявний у сім’яній рідині (< 0,01 % дози) після введення у дозі 25 мг/добу і не виявляється через 3 дні після припинення прийому лікарського засобу у здорових добровольців.

Біотрансформація та елімінація

Результати дослідження в організмі людини на основі даних in vitro демонструють, що ізоферменти системи цитохрому P450 не беруть участь у метаболізмі леналідоміду, тому при спільному застосуванні леналідоміду з лікарськими засобами, що пригнічують ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічна лікарська взаємодія малоймовірна. Результати дослідження іn vitro демонструють відсутність інгібуючої дії леналідоміду на ізоферменти CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Тому леналідомід навряд чи викличе будь-яку клінічно значущу взаємодію між лікарськими засобами при спільному застосуванні зі субстратами цих ферментів.

Відповідно до даних досліджень іn vitro леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), переносником білка множинної лікарської резистентності (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, переносником органічних аніонів (OAT) OAT1 та OAT3, поліпептида-переносника органічних аніонів 1B1(OATP1B1), переносником органічних катіонів (OCT) OCT1 та OCT2, білка-переносника множинної резистентності та виведення токсинів MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 і переносників органічних катіонів (OCTN) OCTN1 та OCTN2. Результати дослідження іn vitro показують, що леналідомід не призводить до інгібування експортуючої помпи жовчних кислот людини BSEP (Bile Salt Export Pump – насос експорту жовчних кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2. Більшість леналідоміду виводиться із сечею. Доля ниркової екскреції у загальному кліренсі в пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 90 %. 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід майже не метаболізується в організмі, 82 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Гідрокси-леналідомід та N-ацетил-леналідомід становлять відповідно 4,59 % та 1,83 % від загальної екскреції. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому активно секретується.

У дозах від 5 до 25 мг/добу період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 3 години у здорових добровольців та коливається від 3 до 5 годин у пацієнтів із ММ, МДС або МКЛ.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для оцінки фармакокінетики у людей літнього віку ніяких спеціальних клінічних досліджень не проводили. Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів віком від 39 до 85 років; його результати свідчать про те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозицію в плазмі крові). З огляду на підвищену імовірність порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності при підборі дози препарату і здійснювати ретельний контроль функції нирок на тлі терапії.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Фармакокінетику леналідоміду вивчали на пацієнтах із нирковою недостатністю у зв’язку з тим, що дана патологія не належить до передракових станів. У цьому дослідженні для класифікації функції нирок використовували два методи: вимірювання кліренсу креатиніну (КК) в сечі протягом 24 годин та оцінку КК за формулою Кокрофта-Голта. Результати показують, що при зниженні функції нирок (< 50 мл/хв) загальний кліренс леналідоміду зменшується пропорційно до збільшення AUC. AUC була збільшена приблизно у 2,5, 4 і 5 разів у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю та термінальною стадією ниркової недостатності відповідно порівняно з групою, яка поєднувала пацієнтів із нормальною функцією нирок та пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок. Період напіввиведення леналідоміду збільшився приблизно з 3,5 години у пацієнтів із КК > 50 мл/хв до більше ніж 9 годин у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (КК < 50 мл/хв). Однак ниркова недостатність не змінює пероральну абсорбцію леналідоміду. Cmax була однаковою у здорових добровольців і в пацієнтів з нирковою недостатністю. Приблизно 30 % лікарського засобу виводиться під час одного 4-годинного сеансу гемодіалізу. Рекомендоване коригування дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок описане в розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня (N=16, загальний білірубін від > 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН). Його результати свідчать про те, що порушення функції печінки легкого ступеня не впливають на кліренс леналідоміду (експозицію в плазмі крові). Немає доступних даних про застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня.

Інші внутрішні фактори

Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (33–135 кг), стать, раса і тип гематологічної злоякісної пухлини (ММ, МДС або МКЛ) не мають клінічно значущого впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Показання

Множинна мієлома (ММ)

Лікарський засіб Леналідомід-Віста як монотерапія показаний для підтримуючого лікування дорослих пацієнтів з уперше діагностованою ММ, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин (ТАСК).

Леналідомід-Віста у складі комбінованої терапії дексаметазоном або бортезомібом та дексаметазоном, або мелфаланом та преднізоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із раніше нелікованою ММ, яким протипоказана трансплантація.

Леналідомід?Віста у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із ММ, які отримали щонайменше одну лінію попередньої терапії.

Мієлодиспластичний синдром (МДС)

Як монотерапія лікарський засіб Леналідомід-Віста показаний для лікування дорослих пацієнтів із трансфузійно залежною анемією внаслідок низького- або проміжного-1 ризику виникнення МДС, що пов’язано з ізольованою делецією 5q цитогенетичною аномалією, коли інші варіанти лікування недостатні або неприйнятні.

Мантійноклітинна лімфома (МКЛ)

Лікарський засіб Леналідомід-Віста як монотерапія показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною МКЛ.

Фолікулярна лімфома (ФЛ)

Лікарський засіб Леналідомід-Віста у складі комбінованої терапії з ритуксимабом (анти-CD20 антитіло) показаний для лікування дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування ФЛ (стадія 1-За).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період вагітності.

Жінки репродуктивного віку, окрім тих, які дотримуються всіх умов «Програми по запобіганню вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки

Капсули не можна відкривати або подрібнювати. При контакті порошку леналідоміду зі шкірою необхідно негайно і ретельно промити шкіру водою з милом. При контакті леналідоміду зі слизовими оболонками їх слід ретельно промити водою.

Медичні працівники та доглядаючі особи повинні використовувати одноразові рукавички під час роботи з блістером або капсулами. Слід обережно зняти рукавички, щоб запобігти контакту зі шкірою, помістити їх у пластиковий поліетиленовий пакет, що закривається, та утилізувати відповідно до місцевих вимог. Потім потрібно ретельно вимити руки з милом і водою.

Вагітні жінки або жінки, які підозрюють, що можуть бути вагітними, не повинні працювати з блістером або капсулами.

Невикористаний препарат або відходи слід повернути до медичного закладу для безпечної утилізації згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Еритропоетичні лікарські засоби, а також інші лікарські засоби, які можуть підвищувати ризик тромбозу, наприклад препарати для гормонозамісної терапії, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ММ, які приймають леналідомід у комбінації з дексаметазоном.

Пероральні контрацептиви

Жодного дослідження лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами не проводилося. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженнях in vitro на гепатоцитах людини леналідомід у різних випробуваних концентраціях не індукує цитохроми CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4/5. Тому при застосуванні одного леналідоміду не очікується поява індукції, що може призводити до зниження ефективності лікарських засобів, зокрема гормональних контрацептивів. Дексаметазон є слабким або помірним індуктором CYP3A4 та, імовірно, також впливає на інші ферменти та транспортери. Не виключається, що ефективність пероральної контрацепції може знижуватися протягом лікування. Для ефективного попередження вагітності необхідно застосовувати лікарські засоби, зазначені у Програмі запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування декількох доз леналідоміду по 10 мг не впливає на фармакокінетику одноразової дози R- і S-варфарину. Одночасний прийом одноразової дози 25 мг варфарину не впливає на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи є взаємодія при клінічному застосуванні (супутня терапія з дексаметазоном). Дексаметазон є слабким або помірним індуктором ферментів, про його вплив на варфарин нічого невідомо. Під час лікування рекомендується ретельний контроль концентрації варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування леналідоміду в дозі 10 мг/добу з дигоксином підвищує вміст дигоксину в плазмі крові (0,5 мг – разова доза) на 14 % з 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52 % — 28,2 %]. Не відомо, чи буде ефект відрізнятися під час терапевтичної ситуації (більш високі дози леналідоміду в поєднанні з дексаметазоном). Отже, під час лікування леналідомідом рекомендується проводити моніторинг концентрації дигоксину.

Статини

Існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом, які можуть бути просто добавками. У зв’язку з цим у перші тижні лікування рекомендується проводити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг.

 Дексаметазон

Одночасне застосування однієї або декількох доз дексаметазону (40 мг/добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багаторазового прийому леналідоміду (25 мг/добу).

Взаємодія з інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)

Леналідомід in vitro є субстратом для P-gp, а не його інгібітором. Одночасне застосування декількох доз сильного Р-gp інгібітора хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного P?gp інгібітора/субстрату темсиролімусу (25 мг) не виявляє клінічно значущого ефекту на фармакокінетику леналідоміду (25 мг). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсиролімусу.

Особливості щодо застосування

Якщо леналідомід призначають у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування необхідно ознайомитися з відповідними інструкціями для медичного застосування.

Попередження щодо вагітності

Леналідомід є структурним аналогом талідоміду, який чинить виражену тератогенну дію та може викликати тяжкі й небезпечні для життя вроджені вади. Експериментальні дослідження на мавпах показали результати, які подібні до раніше описаних результатів для талідоміду. Якщо леналідомід приймати під час вагітності, очікується тератогенний ефект леналідоміду у людей.

Умов «Програми запобігання вагітності» повинні дотримуватися всі пацієнтки, за винятком наявності надійних свідчень того, що пацієнтка не має здатності до дітонародження.

Критерії для жінок, які не здатні до дітонародження

Жінки-пацієнтки або жінки-партнери чоловіків-пацієнтів вважаються здатними до дітонародження, окрім випадків, коли наявний хоча б один із перерахованих критеріїв:

• вік ≥ 50 років і тривалість природної аменореї ≥ 1 року (аменорея внаслідок протиракової терапії або під час годування груддю не виключає здатності до дітонародження);
• рання недостатність яєчників, підтверджена спеціалістом-гінекологом;
• двобічна сальпінгоофоректомія або гістеректомія в анамнезі;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

Консультування

Застосування леналідоміду жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом протипоказане, окрім випадків, коли виконуються усі умови, зазначені нижче:

Жінка

• розуміє про ймовірну тератогенну дію препарату Леналідомід-Віста на плід;
• розуміє необхідність безперервного використання ефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, під час лікування і протягом 4 тижнів після закінчення лікування леналідомідом;
• навіть якщо у жінки дітородного віку аменорея, пацієнтка повинна дотримуватися всіх порад щодо ефективної контрацепції;
• повинна бути у змозі дотримуватися ефективних контрацептивних заходів;
• повинна знати і розуміти можливі наслідки вагітності та необхідність термінового звернення за консультацією при підозрі на вагітність;
• розуміє необхідність невідкладного початку лікування леналідомідом відразу після отримання негативних результатів тесту на вагітність;
• розуміє необхідність проведення тесту і виконує тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком підтвердженої трубної стерилізації;
• підтверджує, що розуміє ризик можливих небажаних наслідків і необхідність запобіжних заходів у період лікування леналідомідом.

Дані вивчення фармакокінетики леналідоміду у чоловіків-добровольців свідчать про те, що під час лікування леналідомід наявний у сім’яній рідині на гранично низькому рівні та у здорових чоловіків уже не виявляється протягом 3-х днів після припинення лікування. Як запобіжний захід та враховуючи особливі групи пацієнтів з тривалим періодом виведення, наприклад із нирковою недостатністю, всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати таким вимогам:

Чоловік

• повинен розуміти очікуваний тератогенний ризик при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою дітородного віку;
• повинен розуміти необхідність використання презерватива при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку без використання ефективних методів контрацепції (навіть якщо чоловіку зробили вазектомію) у період лікування та протягом 1 тижня після перерви у лікуванні/завершення лікування;
• повинен розуміти, що якщо його партнерка завагітніє у той час, коли він приймає леналідомід або невдовзі після того, як він припинив його приймати, то він повинен негайно повідомити про це свого лікаря; також рекомендується направити жінку-партнера до лікаря, який спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Лікар, який призначає лікування препаратом Леналідомід-Віста жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом, повинен

• переконатися в тому, що пацієнтка дотримується умов Програми запобігання вагітності, зокрема підтвердження того, що вона належним чином розуміє проблему;
• отримати згоду пацієнтки на обов’язкове дотримання нею усіх умов вищезазначеної Програми.

Правила контрацепції

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом повинні використовувати принаймні один з ефективних методів контрацепції протягом 4-х тижнів до початку лікування, під час усього курсу лікування та до 4-х тижнів після закінчення лікування леналідомідом навіть у разі тимчасового припинення терапії. Виняток становлять лише пацієнтки, які повністю утримуються від статевих відносин протягом усього зазначеного терміну, що документується щомісяця. Якщо жінка не підібрала ефективний метод контрацепції, то пацієнтку потрібно направити до медичного працівника, який має належну кваліфікацію для консультування з питань ефективної контрацепції, щоб її розпочати.

До прийнятних методів контрацепції належать:

• імплант;
• внутрішньоматкова левоноргестрел-рилізинг система (ВМС);
• лікарські засоби медроксипрогестерону ацетату;
• трубна стерилізація;
• сексуальні контакти з партнером, якому зробили вазектомію; вазектомія партнера підтверджується двома негативними аналізами сім’яної рідини;
• прогестеронвмісні пероральні контрацептиви, що пригнічують овуляцію (наприклад, дезогестрел).

Не рекомендується застосовувати комбіновані пероральні контрацептиви пацієнтам із ММ, які приймають леналідомід у складі комбінованої терапії, і меншою мірою – пацієнтам із ММ, МДС, МКЛ, які приймають як монотерапію леналідомід, через підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ). Якщо пацієнтка застосовує комбіновані пероральні контрацептиви, то вона повинна перейти на один з ефективних методів, що перераховані вище. Ризик ВТЕ триває протягом 4?6 тижнів після припинення прийому комбінованих пероральних контрацептивів. Ефективність протизаплідних стероїдних засобів може бути знижена при одночасній з дексаметазоном терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Імпланти та внутрішньоматкові левоноргестрел-рилізинг системи пов’язані з підвищеним ризиком інфікування під час встановлення та нерегулярними вагінальними кровотечами. Пацієнтам, особливо з нейтропенією, потрібно особливо уважно розглядати можливість профілактичного застосування антибіотиків.

Використання ВМС, які виділяють мідь, зазвичай не рекомендується через потенційний ризик інфікування під час уведення і підвищеної крововтрати під час менструації, яка може посилити ступінь тяжкості нейтропенії або тромбоцитопенії у хворої.

Тест на вагітність

Відповідно до місцевої практики, тест на вагітність у жінок дітородного віку потрібно виконувати під медичним наглядом відповідно до зазначеного нижче. Мінімальна чутливість тесту повинна становити 25 мМО/мл. Ця вимога стосується і жінок дітородного віку, які практикують абсолютне та тривале утримання. В ідеалі тест на вагітність, видача рецепта та видача препарату повинні відбуватися в один день. Видача леналідоміду жінкам дітородного віку повинна відбуватися протягом 7 днів після призначення.

До початку лікування

Тест на вагітність слід виконувати під медичним наглядом під час консультування, коли леналідомід уже прописано, або за 3 дні до відвідування лікаря, якщо пацієнтка користувалась ефективними методами контрацепції не менше 4-х останніх тижнів. Результати тесту повинні підтвердити факт відсутності вагітності у пацієнтки, коли вона починає лікування леналідомідом.

Спостереження та закінчення лікування

Тест на вагітність слід повторювати під медичним наглядом кожні 4 тижні, охоплюючи 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадку, коли є підтвердження трубної стерилізації. Дані тести на вагітність потрібно проводити у день призначання або за 3 дні до відвідування лікаря.

Додаткові заходи безпеки

Пацієнти не повинні передавати препарат Леналідомід-Віста іншим особам. Невикористаний препарат рекомендується повернути до медичного закладу після закінчення лікування. Пацієнтові не дозволяється бути донором крові та сперми протягом усього періоду лікування (у тому числі переривання лікування) препаратом Леналідомід-Віста і протягом 1 тижня після його закінчення.

Медичні працівники та особи, які доглядають за хворими, повинні використовувати одноразові рукавички під час роботи з блістером або капсулами.

Вагітні жінки або жінки, які підозрюють, що можуть бути вагітними, не повинні працювати з блістером або капсулами.

Навчальні матеріали, обмеження щодо призначення та видачі препарату

З метою допомоги пацієнтам запобігти впливу леналідоміду на плід власник реєстраційного посвідчення повинен надати медичному персоналу навчальні матеріали, щоб обгрунтувати застереження щодо тератогенності леналідоміду, рекомендувати контрацепцію перед початком терапії та роз’яснити необхідність проведення тестів на вагітність. Лікар повинен поінформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про ризик розвитку тератогенного ефекту леналідоміду і про необхідність проведення суворих заходів щодо попередження вагітності відповідно до Програми запобігання вагітності. Лікар повинен забезпечити пацієнта навчальною брошурою і карткою пацієнта та/або еквівалентним документом згідно із введеною національною системою карток пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було введено у співробітництві з кожним національним компетентним органом влади. Система контрольованої видачі включає використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо призначення з метою уважного спостереження за неналежним використанням у межах національної території. В ідеалі тест на вагітність, призначення лікування та видача препарату повинні відбуватися в один і той же день. Видача леналідоміду жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом повинна відбуватися не пізніше 7 днів після призначення терапії та отримання негативного результату тесту на вагітність, виконаного під наглядом лікаря.

Рецепти для жінок дітородного віку можуть бути виписані із врахуванням тривалості лікування максимум 4 тижні відповідно до затверджених показань щодо режимів дозування, а рецепти для всіх інших пацієнтів – із врахуванням тривалості лікування максимум 12 тижнів.

Інші спеціальні попередження та застереження при застосуванні препарату

Серцево-судинні розлади

Інфаркт міокарда

Відомо, що інфаркт міокарда було зафіксовано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мають відомі фактори ризику, та протягом перших 12 місяців при застосуванні у поєднанні з дексаметазоном. У разі наявності відомих факторів ризику, зокрема тромбозів в анамнезі, необхідно уважно контролювати стан хворих, а також вживати заходи, спрямовані на можливе зменшення впливу факторів ризику, які можуть бути змінені (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболія

У пацієнтів із ММ поєднання леналідоміду з дексаметазоном пов’язано з підвищенням ризику розвитку ВТЕ (переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії), що меншою мірою спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном.

У пацієнтів із ММ, МДС та МКЛ лікування леналідомідом у вигляді монотерапії пов’язується з більш низьким ризиком ВТЕ (переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії), ніж у хворих із ММ, яких лікують леналідомідом у комбінованій терапії.

У хворих із ММ на тлі комбінованої терапії леналідомідом і дексаметазоном відзначається підвищення ризику артеріальної тромбоемболії (АТЕ) (головним чином, інфаркту міокарда та інсульту), що меншою мірою спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном. Ризик АТЕ нижчий у хворих із ММ, яких лікують леналідомідом у вигляді монотерапії, ніж у хворих із ММ, які отримують лікування леналідомідом у складі комбінованої терапії.

Відповідно, за пацієнтами, які мають відомі фактори ризику розвитку тромбоемболії, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, необхідно уважно стежити. Повинні бути прийняті запобіжні заходи, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, що можуть бути модифіковані (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія). Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі випадків тромбоемболії також може підвищувати ризик розвитку тромбозів. Отже, стимулятори еритропоезу або інші агенти, які можуть збільшити ризик тромбозу (наприклад, замісна гормональна терапія), слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ММ, які отримують леналідомід із дексаметазоном. При концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл потрібно припинити використання стимуляторів еритропоезу.

Лікарі й пацієнти повинні уважно оцінювати ознаки і симптоми тромбоемболії. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайного звернення до лікаря у разі появи таких симптомів як задишка, біль у грудній клітці, набряк верхньої або нижньої кінцівки. Рекомендується застосовувати антитромботичні лікарські засоби для профілактики ВТЕ, особливо повинні бути рекомендовані пацієнтам із додатковими факторами ризику тромбоутворення. Рішення про застосування антитромботичних лікарських засобів із профілактичною метою повинно бути прийнято тільки після ретельної оцінки основних факторів ризику окремого пацієнта.

При виникненні у пацієнта будь-якого тромбоемболічного ускладнення застосування препарату потрібно негайно припинити і надати стандартну антикоагулянтну терапію. Після того, як стан пацієнта стабілізується на тлі лікування антикоагулянтами та всі тромбоемболічні ускладнення будуть усунені, лікування леналідомідом може бути заново розпочате з початкової дози залежно від оцінки ризик/користь. Пацієнту слід продовжувати антикоагулянтну терапію протягом курсу лікування леналідомідом.

Легенева гіпертензія

Повідомлялося про випадки легеневої гіпертензії, деякі з летальним наслідком, у пацієнтів, які застосовували леналідомід. Перед початком та під час терапії леналідомідом пацієнтів слід обстежувати на наявність ознак та симптомів серцево-легеневих захворювань.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

Основними дозолімітуючими токсичними явищами леналідоміду є нейтропенія і тромбоцитопенія. Протягом перших 8 тижнів лікування леналідомідом рекомендується на початку лікування і щотижня проводити розгорнутий аналіз крові, зокрема визначення лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту. У подальшому дослідження крові потрібно виконувати щомісяця для визначення можливої появи цитопеній.

У пацієнтів з МКЛ такий контроль необхідно здійснювати кожні 2 тижні під час 3 та 4 циклів, а потім на початку кожного циклу. При ФЛ розгорнутий аналіз крові потрібно проводити щотижня протягом перших 3 тижнів 1 циклу (28 днів), кожні 2 тижні під час 2?4 циклів, а потім на початку кожного циклу після цього.

У випадку розвитку нейтропенії може виникнути необхідність у зниженні дози препарату та/або у перериванні лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку нейтропенії доцільно призначення препаратів фактора росту. Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність своєчасно повідомляти лікаря про будь-яке підвищення температури. Слід з обережністю призначати леналідомід з іншими мієлосупресивними препаратами. Пацієнтам та лікарям рекомендується відстежувати ознаки і симптоми кровотечі, включаючи петехії та носові кровотечі, особливо у випадках, коли одночасно застосовуються лікарські засоби, які можуть викликати кровотечу.

• Вперше діагностована множинна мієлома (ВДММ): пацієнти, яким зробили ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

До негативних реакцій із дослідження CALGB 100104 належали явища, про які повідомляли після застосування високих доз мелфалану і ТАСК (ВДМ/ТАСК), а також явища з періоду підтримувального лікування. Другий аналіз виявляв явища, які сталися після початку підтримувального лікування. У дослідженні ІFM 2005-02 небажані реакції реєструвалися тільки в період підтримувального лікування.

Загалом нейтропенія 4 ступеня тяжкості спостерігалася з вищою частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо, у двох дослідженнях, де оцінювалось підтримувальне лікування леналідомідом, у пацієнтів із ВДММ, які перенесли ТАСК (32,1 % проти 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 16,4 % проти 0,7 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).

Небажані явища, які виникли на тлі лікування і стали причиною припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2 % пацієнтів у дослідженні CALGB 100104 та у 2,4 % пацієнтів у дослідженні IFM 2005-02 відповідно. Про фебрильну нейтропенію 4 ступеня повідомляли з однаковою частотою у групах пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 0,3 % проти 0 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно). Пацієнти повинні негайно повідомляти про випадки підвищення температури, можливо, буде необхідно перервати лікування або зменшити дозу.

Тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалась із вищою частотою у групах пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо у дослідженнях, де оцінювали підтримувальне лікування леналідомідом у пацієнтів із ВДММ, яким зробили ТАСК (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 13,0 % проти 2,9 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).

Рекомендується ретельний контроль з боку лікаря і пацієнта ознак та симптомів підвищеної кровоточивості, включаючи петехії та кровотечу з носа, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть викликати кровотечу.

• Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

Нейтропенія 4 ступеня спостерігалася з меншою частотою у групі пацієнтів, яких лікували (RVd) леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, ніж у групі порівняння Rd (2,7 % проти 5,9 %) у дослідженні SWOG S0777. З аналогічною частотою повідомлялося про фебрильну нейтропенію 4 ступеня у групі RVd та Rd (0,0 % проти 0,4 %). Пацієнтів слід попередити щодо необхідності негайного повідомлення про виникнення гарячки. Можливе переривання лікування та/або зменшення дози препарату. Тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалась із вищою частотою у групі RVd порівняно з групою порівняння Rd (17,2 % проти 9,4 %).

• Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Нейтропенія 4 ступеня спостерігалась у групах леналідоміду у комбінації з низькою дозою дексаметазону меншою мірою, ніж у групі порівняння (8,5 % у Rd [тривале лікування] і Rd18 [лікування упродовж 18 4-тижневих циклів] порівняно з 15 % у групі мелфалану/преднізону/талідоміду). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня узгоджувалися з групою порівняння (0,6 % у Rd і Rd18 у пацієнтів, які отримували леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,7 % у групі мелфалану/преднізону/талідоміду) (див. розділ «Побічні реакції»).

Тромбоцитопенія ІІІ або IV ступеня спостерігалася меншою мірою у групах Rd і Rd18, ніж у групі порівняння (8,1 % проти 11,1 %).

• Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у клінічних дослідженнях пацієнтів із уперше діагностованою ММ пов’язується з вищою частотою нейтропенії 4 ступеня (34,1 % у групі мелфалану, преднізону і леналідоміду, за якою йдуть пацієнти, які отримують леналідомід [MPR+R] і мелфалан, преднізон і леналідомід, після чого йдуть пацієнти, яким дають плацебо [MPR+p], порівняно з 7,8 % у MPp+p пацієнтів). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (1,7 % у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у пацієнтів MPp+p) (див. розділ «Побічні реакції»). Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з ММ пов’язується з вищою частотою тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (40,4 % у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно з 13,7 % у пацієнтів MPp+p) (див. розділ «Побічні реакції»).

• Множинна мієлома: пацієнти, які отримали принаймні одну лінію терапії

Комбінація леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ, які раніше отримали принаймні один курс терапії, пов’язана з вищою частотою нейтропенії IV ступеня (5,1 % у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 0,6 % у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон); епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко (0,6 % у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 0,0 % у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон) (див. розділ «Побічні реакції»). Комбінація леналідоміду з дексаметазоном при ММ пов’язана з вищою частотою тромбоцитопенії III-IV ступеня (9,9 % і 1,4 % відповідно у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3 % і 0,0 % у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон) (див. розділ «Побічні реакції»).

• Мієлодиспластичний синдром

Лікування леналідомідом МДС пов’язано з вищою частотою нейтропенії та тромбоцитопенії III?IV ступеня порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

• Мантійно-клітинна лімфома

Лікування леналідомідом МКЛ пов’язано з вищою частотою нейтропенії III?IV ступеня порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

• Фолікулярна лімфома

Комбінація леналідоміду з ритуксимабом у пацієнтів з ФЛ пов’язана з вищою частотою нейтропенії III?IV ступеня порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/ритуксимаб. Фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія III?IV ступеня частіше виникали у групі, яка отримувала леналідомід/ритуксимаб (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції щитовидної залози

Відомо про випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу. Перед початком лікування рекомендується оптимальний контроль супутніх станів, які можуть впливати на функцію щитовидної залози. Також рекомендується проводити оцінку функції щитовидної залози перед початком лікування та її регулярний контроль на тлі застосування лікарського засобу.

Периферична нейропатія

Леналідомід – структурний аналог талідоміду, який, як відомо, викликає серйозну периферичну нейропатію. При тривалому лікуванні леналідомідом та у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом та преднізоном вперше діагностованої ММ не було зафіксовано підвищення частоти периферичної нейропатії. При внутрішньовенному введенні бортезомібу та дексаметазону для лікування вперше діагностованої ММ була зафіксована більш висока частота периферичної нейропатії. Частота була нижчою при підшкірному введенні бортезомібу.

Транзиторне погіршення клінічних проявів пухлини і синдром лізису пухлини (СЛП)

Оскільки леналідомід має протипухлинну активність, може виникнути таке ускладнення як СЛП. Під час лікування леналідомідом були зареєстровані летальні випадки від СЛП та реакцій транзиторного погіршення клітинних проявів пухлин (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик СЛП і реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлин існує у хворих, які мають велике пухлинне навантаження перед початком лікування. Призначати цим хворим леналідомід слід з обережністю. За цими пацієнтами потрібно уважно спостерігати, особливо протягом першого циклу або при підвищенні дози, необхідно також дотримуватися відповідних застережних заходів.

• Мантійноклітинна лімфома

Рекомендовано проводити ретельний моніторинг та оцінку реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини. Пацієнти з високим значенням Міжнародного прогностичного індексу при МКЛ на момент постановки діагнозу або з генералізованим захворюванням (принаймні одне вогнище розміром ≥ 7 см у найбільшому діаметрі) на початковому рівні можуть бути в групі ризику реакцій транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини. Такі реакції можуть бути подібними до прогресування захворювання. Пацієнти у дослідженнях MCL-002 та MCL-001, у яких розвинулися реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлин 1?2 ступеня, для лікування симптомів отримували кортикостероїди, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та/або наркотичні знеболювальні засоби. Рішення щодо терапевтичних заходів при таких реакціях варто приймати після індивідуальної ретельної клінічної оцінки стану пацієнта (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

• Фолікулярна лімфома

Рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини. Такі реакції можуть бути подібними до прогресування захворювання. Для лікування симптомів пацієнти з реакціями транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини 1?2 ступеня отримували кортикостероїди, НПЗЗ та/або наркотичні знеболювальні засоби. Рішення про застосування терапевтичних заходів при таких реакціях варто приймати після індивідуальної ретельної клінічної оцінки стану пацієнта (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг та оцінку СЛП. Пацієнти мають бути добре гідратовані та отримувати профілактичну терапію СЛП додатково до щотижневого біохімічного аналізу крові протягом першого циклу терапії або довше, залежно від клінічних показань (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Пухлинне навантаження

• Мантійно-клітинна лімфома

Застосування леналідоміду не рекомендовано для пацієнтів з високим пухлинним навантаженням, якщо доступні альтернативні варіанти лікування.

Рання смерть

У дослідженні MCL-002 загалом спостерігалось явне підвищення частоти ранньої смерті (впродовж 20 тижнів). Пацієнти з великим пухлинним навантаженням на початку лікування мають підвищений ризик ранньої смерті, спостерігалось 16/81 (20 %) ранніх смертей у групі леналідоміду і 2/28 (7 %) ранніх смертей у контрольній групі. Упродовж 52 тижнів відповідні цифри були 32/81 (40 %) і 6/28 (21 %).

Небажані явища

У дослідженні MCL-002, під час циклу лікування 1, 11/81 (14 %) пацієнтів з великим пухлинним навантаженням припинили лікування у групі леналідоміду проти 1/28 (4 %) у контрольній групі. Головною причиною припинення лікування для пацієнтів із великим пухлинним навантаженням під час циклу лікування 1 у групі леналідоміду були небажані явища, 7/11 (64 %).

Тому за пацієнтами з великим пухлинним навантаженням слід уважно спостерігати щодо небажаних явищ, зокрема ознак реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини.

Велике пухлинне навантаження визначалось як принаймні одна пухлина ≥ 5 см у діаметрі або 3 пухлини ≥ 3 см.

Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції

Відомо про випадки алергічних реакцій, включаючи ангіоневротичний набряк, анафілактичну реакцію та тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS) у пацієнтів, які отримували леналідомід. Лікар, який призначає препарат, повинен розказати пацієнтам про ознаки і симптоми цих реакцій і порадити їм негайно звертатися за медичною допомогою при виникненні цих симптомів. При появі ангіоневротичного набряку, анафілактичної реакції, ексфоліативних або бульозних висипань на шкірі або підозрі на розвиток синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу або DRESS необхідно припинити застосування леналідоміду. Тимчасове припинення лікування або відміна леналідоміду може розглядатися також і при інших видах шкірних реакцій, залежно від їх серйозності. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, в анамнезі яких є вказівки на алергічні реакції на тлі застосування талідоміду, оскільки у літературних джерелах повідомляли про можливу перехресну реакцію між леналідомідом і талідомідом. Пацієнти з тяжким висипом в анамнезі, який пов'язаний з лікуванням талідомідом, не повинні приймати леналідомід.

Другі первинні злоякісні пухлини іншої локалізації

У клінічних дослідженнях відзначена вища частота виникнення злоякісних первинних пухлин іншої локалізації (ППІЛ) у пацієнтів з мієломою, які раніше лікувалися леналідомідом і дексаметазоном (3,98 на 100 людино-років) порівняно з контрольною групою (1,38 на 100 людино-років). Неінвазивні ППІЛ включають базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ППІЛ належали до солідних злоякісних пухлин.

У клінічних дослідженнях вперше діагностованої ММ у пацієнтів, які не підпадають під критерії для проведення трансплантації, спостерігається 4,9-кратне збільшення захворюваності гематологічними формами ППІЛ (випадки ГМЛ, СЛП) у пацієнтів, які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізолоном до прогресування (1,75 на 100 людино-років), порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізоном (0,36 на 100 людино-років). У пацієнтів, які отримували леналідомід (9 циклів) у комбінації з мелфаланом та преднізолоном (1,57 на 100 людино-років), спостерігалося збільшення захворюваності солідних ППІЛ у 2,12 раза порівняно з мелфаланом у поєднанні з преднізолоном (0,74 на 100 людино-років).

У пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, гематологічне зростання захворюваності ППІЛ (0,16 на 100 людино-років) не було підвищеним порівняно з пацієнтами, які отримували талідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном (0,79 на 100 людино-років).

1,3-кратне збільшення захворюваності солідних пухлин ППІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців (1,58 на 100 людино-років), порівняно з пацієнтами, які отримували талідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном (1,19 на 100 людино-років).

У пацієнтів із нещодавно діагностованою ММ, які отримували леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном, частота гематологічної захворюваності ППІЛ становила 0,00 – 0,16 на 100 людино-років, а частота захворюваності на ППІЛ солідної пухлини становила 0,21 – 1,04 на 100 людино-років.

Підвищений ризик вторинних злоякісних новоутворень, пов’язаний із леналідомідом, також релевантний у контексті ВДММ після трансплантації стовбурових клітин. Хоча цей ризик ще не до кінця охарактеризований, слід пам’ятати про нього, плануючи застосування леналідоміду за таких умов.

Частота виникнення гематологічних злоякісних новоутворень, найчастіше це ГМЛ, МДС і B-клітинні злоякісні новоутворення (зокрема лімфома Ходжкіна), була 1,31 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 0,58 на 100 людино-років для груп плацебо (1,02 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК, і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК). Частота виникнення солідних пухлин ДПЗН була 1,36 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 1,05 на 100 людино-років для груп плацебо (1,26 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК, і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК).

Ризик виникнення гематологічних ППІЛ необхідно враховувати перед початком застосування лікарського засобу або у комбінації з мелфаланом, або відразу після застосування високих доз мелфалану та проведення ТАСК. Лікарі повинні ретельно оцінювати пацієнтів до і під час лікування, використовуючи стандартний скринінг на рак для виявлення виникнення ППІЛ та своєчасного лікування.

Прогресування гострого мієлоїдного лейкозу при низькому та середньому-1 ризику МДС

• Каріотип

Із прогресуванням до ГМЛ в осіб, залежних від переливань крові та таких, що мають аномалію Del (5q), пов’язують базальні змінні, зокрема комплексну цитогенетику. У комбінованому аналізі двох клінічних досліджень леналідоміду при МДС з низьким або середнім-1 ризиком в осіб із комплексною цитогенетикою був найвищий оцінений 2?річний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ (38,6 %). Оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ у пацієнтів з ізольованою аномалією Del (5q) був 13,8 %, порівняно з 17,3 % для пацієнтів із Del (5q) і однією додатковою цитогенетичною аномалією.

Як наслідок, співвідношення користі/ризику леналідоміду, коли МДС пов’язується з Del (5q) і комплексною цитогенетикою, невідоме.

• Статус ТР53

Мутація TP53 наявна у 20?25 % пацієнтів із меншим рівнем ризику МДС Del 5q і пов’язується з вищим ризиком прогресування до ГМЛ. В аналізі за отриманими результатами клінічного дослідження леналідоміду при МДС з низьким або середнім-1 ризиком (MDS-004) оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ був 27,5 % у пацієнтів із позитивним IHC-p53 (1 % поріг відсічки забарвлення ядер за допомогою імуногістохімічної оцінки протеїну p53 як сурогату для статусу мутації TP53) і 3,6 % у пацієнтів із негативним IHC-p53 (p=0,0038).

Розвиток інших злоякісних новоутворень при МКЛ

ГМЛ, В-клітинні злоякісні пухлини та немеланомний рак шкіри (НМРШ) є ідентифікованими ризиками при МКЛ.

Друге первинне злоякісне новоутворення (ДПЗН) при фолікулярній лімфомі

У дослідженні за участі пацієнтів з рецидивною/рефрактерною індолентною неходжкінською лімфомою (іНХЛ), яке включало пацієнтів з ФЛ, не спостерігалось підвищення ризику ДПЗН у групі комбінації леналідомід/ритуксимаб порівняно з групою плацебо/ритуксимаб. Гематологічний ДПНЗ ГМЛ виникав у 0,29 на 100 людино-років у групі ланалідоміду/ритуксимабу порівняно з 0,29 на 100 людино-років у пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб. Рівень захворюваності гематологічними та солідними пухлинами ДПЗН (виключно з НМРШ) становив 0,87 на 100 людино-років у групі леналідомід/ритуксимаб порівняно з 1,17 на 100 людино-років серед пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб із середнім періодом подальшого спостереження: до 30,59 місяця (діапазон: 0,6?50,9 місяця).

НМРШ являє собою ідентифікований ризик і охоплює плоскоклітинний рак шкіри або базальноклітинний рак.

Лікарі повинні спостерігати за пацієнтами на випадок розвитку ДПЗН. Розглядаючи можливість призначення леналідоміду, варто враховувати як потенційну користь леналідоміду, так і ризик виникнення ДПЗН.

Печінкові розлади

Печінкова недостатність, зокрема з летальним наслідком, була зареєстрована у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінованій терапії: зафіксовано гостру печінкову недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит, цитолітичний і змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит. Механізм тяжкої лікарсько-індукованої гепатотоксичності залишається невідомим, хоча в деяких випадках колишні вірусні захворювання печінки, підвищений рівень ферментів печінки, і, можливо, лікування антибіотиками можуть бути факторами ризику.

Багато повідомлялося про аномальні печінкові проби, що були зазвичай безсимптомні та поверталися до норми при припиненні прийому лікарського засобу. Після того як параметри повернулися до початкового рівня, може бути розглянуто відновлення лікування у меншій дозі.

Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу у пацієнтів із порушеннями функції нирок для того, щоб уникнути такої концентрації в плазмі крові, яка може збільшити ризик виникнення більш тяжких гематологічних побічних реакцій або гепатотоксичності. Рекомендується проводити моніторинг функції печінки, особливо якщо в анамнезі є або одночасно з’явилась вірусна інфекція печінки, або при комбінації леналідоміду з лікарськими засобами, що можуть викликати дисфункцію печінки.

Інфекції з нейтропенією або без неї

Пацієнти з ММ схильні до розвитку інфекцій, включно з пневмонією. Більш висока частота інфекцій спостерігалася при поєднанні леналідоміду з дексаметазоном, ніж при поєднанні MПT (мелфалан, преднізон і талідомід) у пацієнтів з ВДММ, які не підлягають трансплантації, і при застосуванні підтримувальної терапії леналідомідом порівняно з плацебо у пацієнтів з ВДММ, яким зробили ТАСК.

Інфекційні ускладнення III ступеня тяжкості спостерігалися у контексті нейтропенії менше ніж у третини пацієнтів. Пацієнтів із відомими факторами ризику розвитку інфекційних ускладнень потрібно ретельно контролювати. Всім пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, гарячка), що дозволяє за рахунок швидко розпочатого лікування зменшити тяжкість проявів.

Реактивація вірусу

У пацієнтів, які отримували леналідомід, повідомляли про реактивацію вірусу, зокрема про серйозні випадки реактивації оперізувального герпесу або вірусу гепатиту В (HBV). Деякі випадки вірусної реактивації мали летальний наслідок.

Деякі випадки реактивації оперізувального герпесу мали своїм наслідком дисемінований оперізувальний герпес, менінгітний оперізувальний герпес або оперізувальний герпес з офтальмологічними ускладненнями, що вимагає тимчасового утримання від лікування або постійного припинення лікування леналідомідом і призначення адекватного антивірусного лікування.

Рідко повідомляли про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які отримували леналідомід, які були попередньо інфіковані вірусом гепатиту В (HBV). Деякі з цих випадків прогресували до гострої печінкової недостатності, наслідком якої було припинення застосування леналідоміду та адекватне антивірусне лікування. Перед початком застосування леналідоміду слід встановити статус HBV. Для пацієнтів із позитивним результатом на інфекцію HBV рекомендована консультація лікаря, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Слід виявляти обережність при застосуванні леналідоміду пацієнтам, попередньо інфікованим HBV, зокрема пацієнтам анти-HBc позитивним, але HBsAg негативних. Необхідно уважно спостерігати за цими пацієнтами щодо ознак і симптомів активної інфекції HBV під час лікування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки ПМЛ, включаючи летальні, при застосуванні леналідоміду. Про виникнення ПМЛ повідомляли через кілька місяців або кілька років після початку лікування леналідомідом. Зазвичай такі випадки спостерігали у пацієнтів, які одночасно приймали дексаметазон або попередньо пройшли іншу імуносупресивну хіміотерапію. Лікарі мають відстежувати стан пацієнтів з регулярною періодичністю і розглядати ПМЛ при диференційній діагностиці у пацієнтів з новими неврологічними симптомами або їх погіршенням, когнітивними чи поведінковими ознаками або симптомами. Також слід радити пацієнтам інформувати своїх партнерів або опікунів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає. Оцінка ПМЛ має базуватися на неврологічному обстеженні, магнітно-резонансній томографії головного мозку та аналізі ДНК спинномозкової рідини на вірус Джона Каннінгема (JCV) за полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) або біопсією головного мозку з аналізом на JCV. Негативний аналіз ПЛР JCV не виключає наявності ПМЛ. Можуть знадобитися додатковий наступний контроль та оцінка, якщо не можна встановити альтернативний діагноз.

Якщо підозрюється ПМЛ, подальший прийом препарату слід призупинити, поки не буде виключено ПМЛ. Якщо ПМЛ підтверджено, прийом леналідоміду слід припинити повністю.

Пацієнти із вперше діагностованою ММ

Спостерігався підвищений рівень непереносимості при застосуванні комбінацій леналідоміду (побічні реакції III-IV ступеня, тяжкі побічні реакції, припинення прийому) у пацієнтів віком від 75 років, III стадії за міжнародною системою стадіювання (МСС), ЗС (загальний стан) за СОГО (східна об’єднана група онкологів США) ≤ 2 або КК < 60 мл/хв. Пацієнти повинні бути ретельно оцінені щодо їх здатності переносити комбінації леналідоміду з урахуванням віку, стадії III за МСС, ЗС за СОГО ≤ 2 або КК < 60 мл/хв.

Катаракта

Катаракта зустрічалася частіше у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, зокрема при застосуванні протягом тривалого часу. Рекомендується регулярний моніторинг якості зору.

Непереносимість лактози

Капсули Леналідомід-Віста містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазної недостатності Lapp або глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей лікарський засіб.

У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через тератогенний потенціал леналідомід призначають за умов виконання Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), за винятком існування надійних доказів того, що жінка не може завагітніти.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективний метод контрацепції. Якщо у жінки, яка отримувала леналідомід, настає вагітність, то лікування потрібно зупинити, а пацієнтку направити до лікаря, який спеціалізується або має досвід із тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій. Якщо завагітніла жінка – партнер чоловіка, котрий отримує леналідомід, то рекомендується направити цю жінку до лікаря, який спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Леналідомід під час лікування наявний у сім’яній рідині у гранично низьких концентраціях і