Себиво 600мг №28

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 600 мг, № 28

 Тельбивудин

600 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171).

№ UA/7618/01/01 от 15.02.2008 до 15.02.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Телбивудин (INN — telbivudine — тельбивудин) является синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, который обладает активностью по отношению к полимеразе ДНК вируса гепатита В. Телбивудин активно фосфорилируется клеточными киназами до активной трифосфатной формы с внутриклеточными периодом полураспада 14 ч. Телбивудин-5´-трифосфат тормозит полимеразу ДНК вируса гепатита В (обратная транскриптаза), конкурируя с естественным тимидин-5´-трифосфатом. Включение телбивудин-5´-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, и это тормозит репликацию вируса гепатита В. Телбивудин является ингибитором синтеза как первой нитки вируса гепатита В (50% эффективная концентрация 0,4–1,3 мкмоль), так и другой нитки (50% эффективная концентрация 0,12–0,24 мкмоль). Телбивудин-5´-фосфат в концентрации до 100 мкмоль не ингибировал клеточную ДНК-полимеразу (α, β и γ) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в условиях in vitro.
Фармакокинетика. Фармакокинетику одно- и многократных доз телбивудина оценивали среди здоровых добровольцев и среди пациентов с хроническим гепатитом В. Фармакокинетика телбивудина в обеих группах была сходна.
У здоровых добровольцев после приема препарата внутрь в однократной дозе 600 мг максимальная концентрация телбивудина в плазме крови составляла 3,69±1,25 мкг/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение) и в среднем достигалась через 2 ч после приема. AUC составляла 26,1±7,2 ч/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение). Индивидуальная вариабельность показателей системного действия (максимальная концентрация, AUC) составляет <30%. Постоянная концентрация в сыворотке крови была достигнута приблизительно через 5–7 сут применения телбивудина кратностью 1 раз в сутки.
Абсорбция телбивудина и системное действие на организм не менялись при однократном приеме препарата в дозе 600 мг одновременно с пищей.
Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся объем распределения после перорального приема превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равных частях между плазмой и клетками крови.
При применении меченого 14С-телбивудина у людей метаболиты этого вещества не выявлены. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP 450).
После достижения максимальной концентрации снижение концентрации телбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с периодом полувыведения конечной фазы 40–49 ч. Телбивудин выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг около 42% дозы выводится с мочой в течение 7 дней. Поскольку доминирующим путем выведения являются почки, пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией почек или находящимся на гемодиалазе необходимо подбирать соответствующий интервал между приемом доз препарата.
Характеристика особых групп пациентов
Нет существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.
Изучение фармакокинетики телбивудина у детей и лиц пожилого возраста не проводилось.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику однократных доз телбивудина оценивали среди пациентов (с хроническим гепатитом В) с разной степенью почечной недостаточности, оцениваемой по клиренсу креатинина (табл. 1).
Таблица 1
Фармакокинетические параметры (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение) телбивудина для лиц с разной степенью почечной недостаточности

ПоказательСтепень нарушения почечной функции (клиренс креатинина, мл/мин)Нормальная (>80, n=8, 600 мг)Умеренная (50–80, n=8, 600 мг)Средняя (30–49, n=8, 400 мг)Тяжелая (<30, n=6, 200 мг)ESRD/ гемодиализ (n=6, 200 мг)

Максимальная концентрация, мкг/мл	3,4±0,9	3,2±0,9	2,8±1,3	1,6±0,8	2,1±0,9
AUC 0-∞, мкг•ч/мл	28,5±9,6	32,5±10,1	36,0±13,2	32,5±13,2	67,4±36,9
Клиренс почечный, л/ч	7,6±2,9	5,0±1,2	2,6±1,2	0,7±0,4

ESRD — терминальная стадия почечной недостаточности.
Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе. Гемодиализ (продолжительностью до 4 ч) уменьшает системное влияние телбивудина приблизительно на 23%. После проведения коррекции режима дозирования препарата (интервал между приемом доз) в соответствии со значением клиренса креатинина дополнительной коррекции дозы при плановом диализе не требуется. Телбивудин принимают после гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику телбивудина после однократной дозы 600 мг исследовали среди пациентов (без хронического гепатита В) с разной степенью печеночной недостаточности. По сравнению со здоровыми лицами фармакокинетика телбивудина не имела существенных отличий у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты этих исследований показали, что для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение хронического гепатита В у пациентов с явными признаками репликации вируса и активного воспаления печени.
Показания определены на основе вирусологических, серологических, биохимических и гистологических реакций, которые отмечали у пациентов с хроническим гепатитом В, с положительной и отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBеAg).

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза Себиво для взрослых составляет 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Таблетку принимают перорально во время еды или отдельно.
Оптимальная продолжительность лечения не установлена.
Себиво можно применять для лечения хронического гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин в коррекции рекомендуемой дозы телбивудина нет необходимости. Если у пациентов клиренс креатинина <50 мл/мин, включая почечную недостаточность терминальной стадии с гемодиализом, интервал между дозами корригируют в соответствии с табл. 2.
Таблица 2
Корригирование интервала между приемами доз Себиво у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина, мл/минДоза тельбивудина

≥50	600 мг 1 раз в сутки
30–49	600 мг 1 раз каждые 48 ч
<30 (диализ еще не нужен)	600 мг 1 раз каждые 72 ч
Терминальная стадия почечной недостаточности	600 мг 1 раз каждые 96 ч

При необходимости применения препарата Себиво пациентам с поражением печени коррекции дозы не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или одному из ингредиентов препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

проявления повышенной чувствительности к активному веществу или к одному из ингредиентов препарата.
В табл. 3 приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы в исследовании 007 GLOBE на протяжении первых 52 нед с классификацией по органам/системам со следующим распределением по частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100).
Таблица 3
Клинические побочные реакции у пациентов с хроническим гепатитом В на 52-й неделе лечения телбивудином 600 мг во время исследования 007 GLOBE

ЦНС
часто	Головная боль, головокружение
ЖКТ
часто	Повышение уровня амилазы, липазы в крови, диарея, тошнота
Гепатобилиарные нарушения
часто	Повышение АлАТ
иногда	Повышение АсАТ
Кожа и подкожные ткани
часто	Кожная сыпь
Костно-мышечная система и соединительная ткань
часто	Повышение КФК в крови
иногда	Миопатия, миалгия и артралгия
Общие нарушения
часто	Утомляемость
иногда	Слабость

Отмечали повышение уровня КФК в сыворотке крови. Однако средний уровень КФК достигал максимума на 52-й неделе при применении телбивудина и в дальнейшем не повышался. В большинстве случаев повышение уровня КФК было бессимптомным, обычно на фоне постоянной терапии в дальнейшем отмечалось снижение концентрации КФК. Возможно колебание уровня АлАТ во время лечения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

после прекращения терапии гепатита В телбивудином сообщалось о тяжелых обострениях болезни у пациентов. Необходимо тщательно контролировать функцию печени по клиническим и лабораторным показателям у пациентов, по той или иной причине приостановивших лечение телбивудином. В случае необходимости следует сразу возобновить терапию препаратами для лечения гепатита В.
При применении аналогов нуклеотида/нуклеозида в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными препаратами сообщали о развитии лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии, иногда с летальным исходом.
При применении тельбивудина и других препаратов этого класса сообщалось о случаях миопатии, зафиксированных при применении препарата сроком от нескольких недель до месяцев от начала терапии. Факторы, способствующие развитию миопатии среди пациентов, принимающих телбивудин, не известны. Пациентам следует немедленно сообщать о какой-либо постоянной боли неустановленной этиологии или слабости в мышцах. Терапию телбивудином необходимо прекратить, если диагностирована миопатия.
Врач должен регулярно контролировать пациентов с риском возникновения миопатии.
Пациенты с нарушением функции почек
Телбивудин в основном выводится через почки, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая больных, находящихся на гемодиализе, необходимо подобрать интервал между приемом доз в соответствии с приведенными рекомендациями. Кроме того, прием Себиво одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на функцию почек, может стать причиной изменения концентраций телбивудина или соответствующих препаратов в плазме крови.
Инфицированные гепатитом В пациенты с резистентностью к антивирусным препаратам
Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования лечения телбивудином пациентов, инфицированных гепатитом В, с установленной резистентностью к ламивудину не проводились. В условиях in vitro телбивудин продемонстрировал эффективность в отношении одинарных мутаций штамма вируса гепатита В M204V при отсутствии активности к двойным мутациям M204V/L180M и одинарным мутациям штаммов вируса M204I.
Также не проводились адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к адефовиру. При условии in vitro телбивудин демонстрировал активность по отношению к мутантным штаммам вируса N236T.
Пациенты после пересадки печени
Безопасность и эффективность применения телбивудина среди пациентов с пересаженной печенью не известны. Фармакокинетика достигнутого уровня телбивудина не изменялась при постоянном приеме сочетанно с циклоспорином. Если есть необходимость в проведении терапии телбивудином пациентам с пересаженной печенью, которые принимали или принимают иммунодепрессанты с известным влиянием на функцию печени (в частности циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию печени до и во время лечения Себиво.
Отдельные группы пациентов
Применение препарата Себиво не исследовали среди пациентов с гепатитом В, имевших сопутствующие инфекции (например одновременно были инфицированы ВИЧ, вирусом гепатита С или D).
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования телбивудина не проводили у пациентов в возрасте старше 65 лет в количестве, достаточном для определения отличия их реакций по сравнению с пациентами молодого возраста. В целом назначать Себиво пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе нарушение функции печени из-за сопутствующих заболеваний и в связи с параллельным приемом других лекарственных препаратов.
Информация для пациентов
Пациентов необходимо проинформировать, что лечение Себиво не снижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или с кровью.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинические данные о влиянии телбивудина на течение беременности отсутствуют. В период беременности Себиво следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.
Данные о влиянии телбивудина на риск передачи вируса гепатита В от матери к ребенку отсутствуют. Поэтому для предотвращения передачи гепатита В ребенку от матери необходимо применить соответствующие профилактические меры.
Во время применения Себиво грудное вскармливание следует прекратить.
Клинические данные о влиянии телбивудина на женскую и мужскую репродуктивную функцию отсутствуют.
Дети. Исследований по применению данного препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводили. Поэтому до получения более полного объема информации Себиво не рекомендуется применять при лечении детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Данные о влиянии препарата и рекомендации отсутствуют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

телбивудин выделяется в основном почками, поэтому при назначении Себиво с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентрации в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.
In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 печени. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная возможность взаимодействий Себиво с другими препаратами на уровне цитохрома Р450.
Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином и интерфероном α-2а.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки не сообщалось. Исследуемые дозы до 1800 мг/кг (в 3 раза выше рекомендуемой суточной дозы) переносились хорошо. Не определена максимальная переносимая доза телбивудина. Лечение: в случае передозировки следует отменить телбивудин и при необходимости назначить соответствующую общую поддерживающую и симптоматическую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.