Стивар табл. п/пл.об.40мг №28х3 фл.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату



СТІВАР®

(STIVAR)®



Склад:

діюча речовина: регорафеніб;

1 таблетка містить регорафенібу моногідрату 41,49 мг (що відповідає 40 мг регорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), лецитин, поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171).



Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з написом «BAYER» з одного боку та «40» – з іншого боку.



Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01Х Е21.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Регорафеніб є дрібномолекулярним інгібітором кількох пов’язаних із мембраною та внутрішньоклітинних кіназ, які беруть участь як у нормальній роботі клітин, так і у патологічних процесах, таких як онкогенез, пухлинний ангіогенез, а також підтримка мікрооточення пухлини. У біохімічних або клітинних дослідженнях in vitro виявлено, що регорафеніб або його основні метаболіти в організмі людини M-2 та M-5 пригнічують активність RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-альфа, PDGFR-бета, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E , SAPK2, PTK5 та Abl при концентраціях регорафенібу, яких було досягнуто при клінічному застосуванні. In vivo регорафеніб продемонстрував антиангіогенну дію на моделі пухлини тварини, а також пригнічення пухлинного росту, антиметастатичну дію у деяких моделях ксенографта тварини, включаючи декілька моделей колоректальної карциноми людини.

Клінічні дослідження

Колоректальний рак

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Стівар® оцінювали під час міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого (2:1), подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (Дослідження 1) за участю 760 пацієнтів, які отримували попереднє лікування метастатичного колоректального раку. Основним критерієм оцінки ефективності препарату була загальна виживаність (ЗВ); додатковим критерієм оцінки ефективності лікування стала виживаність без прогресії захворювання (ВБП) та об’єктивна відповідь пухлини. Пацієнти були рандомізовані у групи, в одній з яких пацієнти отримували 160 мг регорафенібу перорально один раз на день (N=505) плюс кращу підтримувальну терапію (КПТ), а в іншій – плацебо (N=255) плюс КПТ протягом 21 дня кожного 28-денного циклу. Препарат Стівар® пацієнти приймали під час сніданку із низьким вмістом жирів (менше 30%) (див. розділ «Спосіб застосування та дози». Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. В усіх групах середній вік рандомізованих пацієнтів становив 61 рік, 61% пацієнтів були чоловічої статі, 78% належали до європеоїдної раси, стан усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG (шкала оцінки загального стану пацієнтів Eastern Cooperative Oncology Group). Первинним місцем появи пухлини була товста кишка (65%), пряма кишка (29%) або товста та пряма кишка (6%). У 729 (96%) пацієнтів було досліджено стан KRAS (KRAS є геном, що кодує один з білків, які відіграють важливу роль у сигнальній системі рецептора эпідермального фактора росту (EGFR) - складного сигнального каскаду, що бере участь в розвитку та прогресуванні раку); у 430 (59%) із цих пацієнтів спостерігалися мутації KRAS. В середньому кількість попередніх ліній терапії метастатичного процесу дорівнювала трьом. Усі пацієнти отримували попереднє лікування флуопіримідином, оксаліплатином, іринотеканом та бевацизумабом. Усі пацієнти з пухлинами без мутації KRAS, за винятком одного, отримували панітумумаб або цетуксимаб. Додавання препарату Стівар® до курсу КПТ призвело до суттєвого підвищення виживаності пацієнтів у порівнянні з комбінацією плацебо та КПТ (див. Таблицю 1).

Таблиця 1

Результати дослідження ефективності (Дослідження 1)

Стівар®(N=505)
Плацебо (N=255)

Загальна виживаність


Кількість летальних випадків, N (%)
275 (55%)
157 (62%)

Середня загальна виживаність (місяців)
6,4
5,0

95% довірчий інтервал (ДІ)
(5,8; 7,3)
(4,4; 5,8)

Відношення ризиків (HR) (95% ДІ)






0,77 (0,64; 0,94)

Значення показника Р за стратифікованим логранговим критерієм a, b
0,0102

Виживаність без прогресії


Кількість летальних випадків або випадків прогресії, N (%)
417 (83%)
231 (91%)

Середня виживаність без прогресії (місяців)
2,0
1,7

95% ДІ
(1,9; 2,3)
(1,7; 1,8)

Відношення ризиків (HR) (95% ДІ)
0,49 (0,42; 0,58)

Значення показника Р за стратифікованим логранговим критерієм a

Загальна відповідь на лікування


Загальна відповідь, N (%)
5 (1%)
1 (0,4%)

95% ДІ
0,3%; 2,3%
0%; 2,2%


a Стратифікація за географічним регіоном та часом діагностування метастатичного процесу.

b Вийшов за межі граничних критеріїв О’Брайєна-Флемінга (значення Р для двох сторін < 0,018) протягом другого проміжного аналізу.



Гастроінтестинальні стромальні пухлини

Ефективність та безпеку застосування препарату Стівар® оцінювали протягом міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого (2:1), подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження (Дослідження 2) за участю 199 пацієнтів із неоперабельними місцево розповсюдженими або метастатичними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП), які раніше отримували іматинібу мезилат і сунітинібу малат. Рандомізація проводилася за лінією терапії (третьою, четвертою або більше) та географічним регіоном (Азія у порівнянні з іншими регіонами). Основним критерієм оцінки ефективності у Дослідженні 2 стала виживаність без прогресії захворювання (ВБП), яка визначалася на основі оцінки захворювання за допомогою незалежного радіологічного обстеження з використанням модифікованих критеріїв оцінки відповіді твердих пухлин (RECІST) 1.1, згідно з якими ураження лімфатичних вузлів та кісток не вважаються цільовими ураженнями, а прогресуюче зростання нового вузла на фоні вже існуючої пухлини вважається прогресією. Вторинним ключовим критерієм оцінки стала загальна виживаність. Пацієнти були рандомізовані у групи, в одній з яких отримували 160 мг регорафенібу перорально один раз на день (N=133) плюс кращу підтримувальну терапію (КПТ), а в іншій – плацебо (N=66) плюс КПТ протягом 21 дня кожного 28-денного циклу. Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. У Дослідженні 2 середній вік пацієнтів склав 60 років, 64% пацієнтів були чоловічої статі, 68% належали до європеоїдної раси, стан усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювався як 0 (55%) або 1 (45%) за шкалою ECOG. При встановленні факту прогресування захворювання дослідження набувало статусу відкритого, і пацієнтам (відповідного до рекомендацій лікарів, які проводили дослідження) пропонували прийняти препарат Стівар®. 56 пацієнтів (85%) із групи плацебо та 41 (31%) пацієнт із групи препарату Стівар® отримували препарат Стівар® протягом відкритої стадії дослідження. Статистично значиме підвищення ВБП було продемонстровано у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, у порівнянні з плацебо (див. Таблицю 2). Не було виявлено статистично значимих відмінностей у загальній виживаності на час проведення запланованого проміжного аналізу, який базувався на 29% усіх випадків, включених до остаточного аналізу.

Таблиця 2

Результати дослідження ефективності (Дослідження 2)

Стівар® (N=133)
Плацебо

(N=66)

Виживаність без прогресії

Кількість летальних випадків або випадків прогресії, N (%)
82 (62%)
63 (96%)

Середня виживаність без прогресії (місяців)
4,8
0,9

95% ДІ
(3,9; 5,7)
(0,9; 1,1)

Відношення ризиків (HR) (95% ДІ)
0,27 (0,19; 0,39)

Значення показника Р за стратифікованим логранговим критерієм a

Загальна виживаність

Кількість летальних випадків, N (%)
29 (22%)
17 (26%)

Середня загальна виживаність (місяців)
НД b
НД b

Відношення ризиків (HR) (95% ДІ)
0,77 (0,42; 1,41)

Значення показника Р за стратифікованим логранговим критерієм a, b
0,2


a Стратифікація за лінією лікування та географічним регіоном.

b НД: не досягнуто.



Доклінічні дослідження

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Дослідження канцерогенності регорафенібу не проводили. Регорафеніб не показав генотоксичності у дослідженнях in vitro або in vivo, але активний метаболіт регорафенібу у людини (M-2) характеризувався кластогенністю, викликаючи аберації хромосом у клітинах тварин V79. Окремих досліджень впливу регорафенібу на фертильність не проводили, однак є гістологічне підтвердження тубулярної атрофії та дегенерації яєчок, атрофії сім’яних міхурців, а також виявлено продукти розпаду клітин та явища олігоспермії у самців при введенні доз препарату, клінічно еквівалентних рекомендованим для людини (базуючись на AUC). У самиць при подібних концентраціях препарату частіше спостерігався некроз жовтого тіла яєчників. Подібні зміни спостерігали також у тварин при повторному введенні препарату у концентраціях, які дорівнюють приблизно 83% дози, рекомендованої для людини (базуючись на AUC). Результати цих досліджень свідчать про можливість негативного впливу регорафенібу на фертильність людини.

Токсичність для тварин

У дослідженні тривалого впливу препарату при повторному введенні тваринам протягом 26 тижнів встановлено дозозалежне почастішання випадків потовщення атріовентрикулярного клапана. Такі результати спостерігали у половини досліджених тварин при застосуванні доз, які були еквівалентні приблизно 12% дози, рекомендованої для людини.



Фармакокінетика.

Абсорбція

Після однократного прийому 160 мг препарату Стівар® пацієнтами із розповсюдженими солідними пухлинами регорафеніб досягає максимальної концентрації у плазмі (Cmax), яка дорівнює 2,5 мкг/мл, у середньому за 4 години, а середня площа під кривою «концентрація – час» у плазмі (AUC) становить 70,4 мкг*год/мл. AUC регорафенібу в стабільному стані збільшується менше, ніж пропорційно дозі для доз препарату більше 60 мг. У стабільному стані середня геометрична Cmax регорафенібу становить 3,9 мкг/мл, а середня геометрична AUC – 58,3 мкг*год/мл. Коефіцієнт варіабельності AUC та Cmax складає від 35% до 44%. Середня відносна біодоступність таблеток у порівнянні із розчином для перорального застосування становить від 69% до 83%. У дослідженні впливу харчування 24 здорових чоловіка отримували однократно Стівар® 160 мг за трьох різних умов: натще, з їжею з високим вмістом жирів та з їжею з низьким вмістом жирів. Їжа з високим вмістом жирів (945 калорій та 54,6 г жирів) підвищувала середнє значення AUC регорафенібу на 48% та зменшувала середнє значення AUC для метаболітів M-2 та M-5 відповідно на 20% та 51% порівняно з прийомом натще. Їжа із низьким вмістом жирів (319 калорій та 8,2 г жирів) підвищувала середнє значення AUC для регорафенібу, M-2 та M-5 відповідно на 36%, 40% та 23%, порівняно з прийомом натще.

Препарат Стівар® застосовували з їжею з низьким вмістом жирів у Дослідженнях 1 та 2 (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»).

Розподіл

Регорафеніб включається до ентерогепатичної циркуляції, протягом 24-годинної перерви між прийомами спостерігається декілька піків концентрації препарату в плазмі крові. Регорафеніб значною мірою зв’язується (99,5%) із білками плазми крові людини.

Метаболізм

Метаболізм регорафенібу відбувається за допомогою CYP3A4 та UGT1A9. Основними циркулюючими метаболітами регорафенібу, концентрації яких у плазмі крові людини вимірювали у стабільному стані, є M-2 (N-оксид) та M-5 (N-оксид та N-десметил). Обидва метаболіти характеризуються такою ж фармакологічною активністю in vitro та концентраціями у стабільному стані, як регорафеніб. M-2 та M-5 значною мірою зв’язуються із білками плазми крові (відповідно 99,8% та 99,95%).

Виведення

Після однократного перорального прийому 160 мг Стівар® геометричне середнє значення періоду напіввиведення регорафенібу та метаболіту M-2 у плазмі крові становить відповідно 28 годин (14-58 годин) та 25 годин (14-32 години). M-5 характеризується тривалішим середнім періодом напіввиведення, який дорівнює 51 годині (32-70 годин).

Приблизно 71% дози виводиться з фекаліями (47% як вихідна сполука, 24% як метаболіти), а 19% - з сечею (17% у вигляді глюкуронідів) протягом 12 днів після прийому 120 мг міченого радіоактивною речовиною перорального розчину.

Вік, стать та вага

На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу встановлено, що вік, стать або вага не впливають на фармакокінетику регорафенібу.

Хворі з печінковою недостатністю

Фармакокінетику регорафенібу, M-2 та M-5 оцінювали у 14 пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК) та незначним порушенням функції печінки (клас A за класифікацією Чайлда–П’ю,), у 4 пацієнтів із ГЦК та помірним порушенням функцій печінки (клас B за класифікацією Чайлда–П’ю) та у 10 пацієнтів із солідними пухлинами та нормальною функцією печінки, які приймали одну дозу препарату Стівар®, яка дорівнювала 100 мг. У пацієнтів із незначним або помірним порушенням функції печінки середня концентрація регорафенібу, M-2 або M-5 значно не відрізнялась від такої у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Фармакокінетику регорафенібу у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не вивчали.

Хворі з нирковою недостатністю

Фармакокінетику регорафенібу, M-2 та M-5 оцінювали у 10 пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 60-89 мл/хв) та у 18 пацієнтів із нормальною функцією нирок після прийому препарату Стівар® по 160 мг один раз на день протягом 21 дня. У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю середня концентрація регорафенібу, M-2 або M-5 у стабільному стані не відрізнялася від цих показників у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дані фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) обмежені. Фармакокінетику регорафенібу не досліджували у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією захворювання нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Вплив регорафенібу на субстрати цитохрому P450

У дослідженнях in vitro було зроблене припущення, що регорафеніб є інгібітором CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4 та CYP2C19. Метаболіт M-2 є інгібітором CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 та CYP2D6, а метаболіт M-5 є інгібітором CYP2C8. У дослідженнях in vitro було зроблене припущення, що регорафеніб не індукує активність ферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 та CYP3A4.

Пацієнти із прогресуючими твердими пухлинами перорально отримували по одній дозі субстратів CYP: 2 мг мідазоламу (CYP3A4), 40 мг омепразолу (CYP2C19) та 10 мг варфарину (CYP2C9) або 4 мг розиглітазону (CYP2C8) – за тиждень до початку та через два тижні після завершення курсу лікування препаратом Стівар® у дозі 160 мг один раз на день. Жодних клінічних змін не спостерігалося при середній AUC розиглітазону (N=12), середній AUC мідазоламу (N=15), середній концентрації омепразолу (N=11) у плазмі крові, які вимірювали через 6 годин після прийому дози препарату Стівар®. Середня AUC варфарину (N=8) підвищилася на 25% (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив сильнодіючих індукторів CYP3A4 на регорафеніб

22 здорових чоловіки отримували одну дозу препарату Стівар®, яка дорівнювала 160 мг, окремо, а також протягом 7 днів після початку прийому рифампіцину. Рифампіцин, сильнодіючий індуктор CYP3A4, приймали у дозі 600 мг один раз на день протягом 9 днів. Середня AUC регорафенібу зменшилася на 50%, а середня AUC M-5 збільшилася на 264%. Змін середньої AUC M-2 не спостерігали (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 на регорафеніб

18 здорових чоловіків отримували одну дозу препарату Стівар®, яка дорівнювала 160 мг, окремо, а також протягом 5 днів після початку прийому кетоконазолу. Кетоконазол, сильнодіючій інгібітор CYP3A4, приймали у дозі 400 мг один раз на день протягом 18 днів. Середня AUC регорафенібу збільшилася на 33%, а середня AUC M-2 та M-5 зменшилися на 93% (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив регорафенібу на субстрати UGT1A1

У дослідженнях in vitro продемонстровано, що регорафеніб, M-2 та M-5 одночасно інгібують UGT1A9 та UGT1A1 у терапевтично значимих концентраціях. 11 пацієнтів отримували курс комбінованої хіміотерапії іринотеканом та препаратом Стівар® у дозі 160 мг. Середня AUC іринотекану збільшилася на 28%, а середня AUC SN-38 збільшилася на 44% при прийомі іринотекану протягом 5 днів після прийому останньої з 7 щоденних доз препарату Стівар®.

Скринінг мембранних транспортерів in vitro

Дані досліджень in vitro свідчать, що регорафеніб є інгібітором ABCG2 (протеїну резистентності раку грудних залоз) та ABCB1 (P-глікопротеїну).



Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (КРР), які попередньо отримували лікування флуоропіримідином, оксаліплатином та іринотеканом, анти-VEGF- препаратами, а також анти-EGFR терапію – у випадку KRAS дикого типу.

Лікування пацієнтів iз місцево розповсюдженими, неоперабельними або метастатичними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП), які раніше отримували лікування іматинібу мезилатом та сунітинібу малатом.



Протипоказання.

Не виявлено.



Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив сильнодіючих індукторів CYP3A4 на регорафеніб

Одночасне призначення сильнодіючого індуктора CYP3A4 (рифампіцину) із однією дозою препарату Стівар® 160 мг призвело до зниження середньої концентрації регорафенібу, підвищення середньої концентрації активного метаболіту M-5 та не вплинуло на концентрацію активного метаболіту M-2. Необхідно уникати одночасного призначення препарату Стівар® та сильнодіючих індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вплив сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 на регорафеніб

Одночасне призначення сильнодіючого інгібітора CYP3A4 (кетоконазолу) із однією дозою препарату Стівар® 160 мг призвело до підвищення середньої концентрації регорафенібу, зниження середньої концентрації активних метаболітів M-2 та M-5. Необхідно уникати одночасного призначення препарату Стівар® та сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 (наприклад кларитроміцину, грейпфрутового соку, ітраконазолу, кетоконазолу, нефазадону, позаконазолу, телітроміцину і вориконазолу) (див. розділ «Фармакокінетика»).



Особливості застосування.

Гепатотоксичність

Тяжкі ураження печінки, викликані прийомом препарату, з летальними наслідками спостерігалися у 0,3% з 1200 пацієнтів, які приймали препарат Стівар® в клінічних дослідженнях. Результати біопсії печінки, якщо таке дослідження проводили, вказували на некроз гепатоцитів з інфільтрацією лімфоцитів. У Дослідженні 1 печінкову недостатність із летальним наслідком спостерігали у 1,6% пацієнтів у групі регорафенібу, та у 0,4% пацієнтів групи, яка отримувала плацебо; у всіх пацієнтів із печінковою недостатністю виявлено метастатичне ураження печінки. У Дослідженні 2 печінкову недостатність із летальним наслідком спостерігали у 0,8% пацієнтів у групі, яка приймала регорафеніб (див. розділ «Побічні реакції»).

До початку лікування препаратом Стівар® необхідний контроль показників роботи печінки (АЛТ, АСТ та білірубін) та моніторинг їх як мінімум раз на два тижні протягом двох перших місяців лікування.

У подальшому необхідно контролювати вказані показники 1 раз на місяць або частіше, якщо для цього є клінічні показання. У пацієнтів із підвищеними показниками функції печінки необхідно перевіряти функцію печінки 1 раз на тиждень поки показники не будуть меншими від трикратного підвищення верхньої межі норми або базових показників.

Залежно від ступеня тяжкості та тривалості проявів гепатотоксичності, яка проявляється підвищенням показників роботи печінки чи явищами гепатоцелюлярного некрозу, необхідно тимчасово припинити, а потім знизити дозу чи остаточно припинити прийом препарату Стівар® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кровотечі

Препарат Стівар® призводив до підвищення частоти кровотеч. У дослідженнях 1 та 2 загальна частота (ступінь 1-5) становили 21% та 11% у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, порівняно з 8% та 3% пацієнтів, які отримували плацебо. Кровотечі із летальними наслідками відмічалися у 4 з 632 (0,6%) пацієнтів, які приймали препарат Стівар® протягом досліджень 1 та 2, локалізацією кровотечі були дихальні шляхи, шлунково-кишковий або сечостатевий тракти.

Пацієнтам із тяжкими кровотечами або кровотечами, які можуть загрожувати життю, необхідно остаточно припинити лікування препаратом Стівар®. У пацієнтів, які приймають варфарин, рекомендовано частіше, ніж необхідно звичайно, перевіряти показник МНВ (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Шкірна токсичність

Прийом препарату Стівар® призводив до підвищення частоти побічних реакцій з боку шкіри та підшкірних тканин (72% порівняно з 24% у Дослідженні 1 та 78% порівняно з 24% у Дослідженні 2), включаючи долонно-підошовний синдром (ДПС), який також відомий під назвою долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), а також висипання тяжкого ступеня, які потребували корекції дози препарату.

Загальна частота ДПС у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, була вище (45% порівняно з 7% у Дослідженні 1 та 67% порівняно з 12% у Дослідженні 2), ніж серед пацієнтів, які приймали плацебо. Більшість проявів ДПС у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, спостерігали протягом першого циклу лікування (69% та 71% пацієнтів, у яких розвився ДПС у Дослідженні 1 та у Дослідженні 2 відповідно). У пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, частіше зустрічалися ДПС 3-го ступеня (17% порівняно з 0% у Дослідженні 1 та 22% порівняно з 0% у Дослідженні 2), висипання 3-го ступеня (6% порівняно з
Токсичний епідермальний некроліз спостерігався у 0,17% із 1200 пацієнтів, які приймали препарат Стівар® у клінічних дослідженнях.

Залежно від ступеня тяжкості та тривалості явищ шкірної токсичності рекомендовано тимчасово припинити застосування препарату Стівар®, а потім знизити дозу або остаточно припинити прийом препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для послаблення симптомів необхідно розпочати симптоматичне лікування.

Артеріальна гіпертензія.

У хворих, які одержували лікування препаратом Стівар®, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії (30% порівняно з 8% у Дослідженні 1 та 59% порівняно з 27% у Дослідженні 2) (див. розділ «Побічні реакції»). Гіпертонічний криз спостерігали у 0,25% з 1200 пацієнтів, які приймали Стівар® протягом усіх клінічних досліджень. Артеріальна гіпертензія спостерігалася протягом першого циклу лікування у більшості пацієнтів, у яких її реєстрували (72% у Дослідженнях 1 та 2).

Не рекомендовано розпочинати лікування препаратом Стівар®, якщо немає можливості належним чином контролювати артеріальний тиск. Необхідно контролювати один раз на тиждень показники артеріального тиску протягом перших 6 тижнів лікування, в подальшому – протягом кожного циклу лікування або частіше, відповідно до клінічних показань. У разі виникнення тяжкої або неконтрольованої артеріальної гіпертензії необхідно на деякий час або остаточно припинити прийом препарату Стівар® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ішемія та інфаркт міокарда

Прийом препарату Стівар® викликав підвищення частоти випадків ішемії та інфарктів міокарда у Дослідженні 1 (1,2% порівняно з 0,4%) (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано припинити прийом препарату Стівар® пацієнтам, у яких спостерігається розвиток/посилення ішемії або інфаркту міокарда. Можливо продовжити лікування препаратом Стівар® тільки після стабілізації коронарного кровотоку та за умови, якщо потенційна користь від застосування переважає над ризиком розвитку ішемії.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ), синдром підкоркового вазогенного набряку, який діагностується за характерними ознаками на МРТ, спостерігався у 1 з 1200 пацієнтів, які приймали препарат Стівар® протягом усіх клінічних досліджень. Необхідно обстежити на СОЗЛ усіх пацієнтів із судомами, головним болем, порушенням зору, сплутаністю свідомості або зміною психічного стану та припинити лікування препаратом Стівар® пацієнтам, у яких встановлено діагноз СОЗЛ.

Перфорації травного тракту або фістули

Перфорації травного тракту або фістули виникали у 0,6% із 1200 пацієнтів, які приймали препарат Стівар® протягом усіх клінічних досліджень; 4 випадки були летальними. У Дослідженні 2 перфорації травного тракту або фістули виникали у 2,1 % (4/188) пацієнтів, які приймали препарат Стівар® протягом сліпої або відкритої фази дослідження; з них 2 випадки були летальними. Необхідно остаточно припинити прийом препарату Стівар® пацієнтам з перфорацією травного тракту або фістулами.

Ускладнення при загоєнні ран

Жодних досліджень впливу регорафенібу на загоєння ран не проводилися. Через те що інгібітори рецепторів фактору росту ендотелію судин (VEGFR), такі як регорафеніб, можуть вплинути на загоєння ран, лікування регорафенібом слід припинити щонайменше за 2 тижні до проведення запланованого хірургічного втручання. Рішення про продовження лікування регорафенібом після хірургічної операції слід приймати після клінічної оцінки процесу загоєння рани. Прийом регорафенібу слід припинити пацієнтам із розходженням країв рани.

Токсичний вплив на плід та ембріон

Якщо вагітна жінка приймає препарат Стівар®, це може шкідливо впливати на плід. Ембріолетальний та тератогенний впливи регорафенібу були доведені у випробуваннях на тваринах, протягом яких препарат вводили у дозах, нижчих, ніж клінічно рекомендовані для людини. При цьому спостерігали збільшення кількості вад розвитку серцево-судинної, сечостатевої систем та опорно-рухового апарату. Якщо прийнято рішення про застосування препарату протягом вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому препарату, її слід поінформувати про ризик для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на інтервал QT

Вплив препарату Стівар® (160 мг 1 раз на день протягом 21 дня) на інтервал QTc оцінювали протягом відкритого дослідження однієї групи із 25 пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами. Значних змін середнього інтервалу QTc (тобто > 20 мс) протягом дослідження не спостерігали.



Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

З урахуванням механізму дії прийом вагітною жінкою препарату Стівар® може шкідливо впливати на плід. Належних та добре контрольованих досліджень застосування препарату Стівар® вагітним жінкам не проводили. Ембріолетальний та тератогенний впливи регорафенібу були доведені у випробуваннях на тваринах, протягом яких препарат вводили у дозах, нижчих, ніж клінічно рекомендовані для людини. При цьому спостерігали збільшення кількості вад розвитку серцево-судинної, сечостатевої систем та опорно-рухового апарату. Якщо прийнято рішення про застосування препарату протягом вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому препарату, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лактація

Невідомо, чи потрапляє регорафеніб або його метаболіти у молоко людини. Встановлено, що регорафеніб та його метаболіти потрапляють у молоко тварин. У зв’язку з тим, що значна кількість медикаментозних засобів проникає у грудне молоко, а також враховуючи потенційну можливість препарату Стівар® викликати тяжкі побічні реакції у дітей, яких годують груддю, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або про припинення прийому препарату залежно від ступеня необхідності прийому препарату для матері.

Репродуктивна функція чоловіків та жінок

Контрацепція

Необхідно використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування та до 2 місяців після завершення курсу лікування.

Безпліддя

Даних щодо впливу препарату Стівар® на фертильність людини немає. Результати досліджень на тваринах вказують на те, що регорафеніб може негативно вплинути на чоловічу та жіночу фертильність.



Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

На цей момент немає даних щодо здатності препарату Стівар® впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.



Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза

Рекомендована доза складає 160 мг регорафенібу (4 таблетки по 40 мг), які застосовують перорально 1 раз на день протягом 21 дня кожного 28-денного циклу. Рекомендовано продовжувати лікування до прогресії захворювання або виникнення явищ клінічно неприйнятної токсичності.

Препарат Стівар® застосовують в один і той же час кожного дня. Таблетку слід приймати цілою за сніданком із низьким вмістом жирів (менше 30%) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Прикладом нежирного сніданку є 2 тости з білого хліба з 1 столовою ложкою маргарину із низьким вмістом жирів, 1 столовою ложкою желе та склянкою знежиреного молока (319 калорій та 8,2 г жирів); або 1 тарілка пластівців, склянка знежиреного молока, 1 тост із джемом, яблучний сік та одна чашка кави або чаю (520 калорій та 2 г жирів). Не слід приймати подвійну дозу препарату Стівар® в один день, щоб компенсувати дозу, яка не була прийнята у попередній день.

Корекція дози

Необхідно тимчасово припинити прийом препарату Стівар® у таких випадках:

• Долонно-підошовний синдром (ДПС) (долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ)) 2 ступеня (NСІ CTCAE), що рецидивує або симптоми якого не послаблюються протягом 7 днів, незважаючи на зниження дози; у разі ДПС 3 ступеня (NСІ CTCAE) необхідно перервати терапію мінімум на 7 днів.

• Симптоматична артеріальна гіпертензія 2 ступеня.

• Будь-які побічні реакції (NСІ CTCAE) 3 або 4 ступеня.

Необхідно знизити дозу препарату Стівар® до 120 мг:

• У разі першої появи ДПС 2 ступеня будь-якої тривалості.

• Після виникнення побічних реакцій 3 або 4 ступеня.

• У випадку підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)/аланінаміно-трансферази (АЛТ) 3 ступеня (відновлення застосування стандартної дози можливо лише за умови переважання потенційної користі для пацієнта над ризиком гепатотоксичності).

Необхідно знизити дозу препарату Стівар® до 80 мг:

• У разі повторної появи ДПС 2 ступеня при прийомі препарату в дозі 120 мг.

• У випадку повторної появи будь-яких побічних реакцій 3 або 4 ступеня при прийомі препарату в дозі 120 мг (за винятком гепатотоксичності).

Необхідно остаточно припинити прийом препарату Стівар® у таких випадках:

• Непереносимість дози у 80 мг.

• Підвищення показників АСТ або АЛТ більше ніж у 20 разів вище верхньої межі норми.

• Підвищення показників АСТ або АЛТ більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми з одночасним підвищенням рівня білірубіну більш ніж у 2 рази вище верхньої межі норми.

• Повторне підвищення показників АСТ або АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми незважаючи на зниження дози до 120 мг.

• У разі будь-яких побічних реакцій 4 ступеня (можливе відновлення лікування в майбутньому тільки якщо потенційна користь препарату переважує ризики).

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Із 632 пацієнтів, які приймали препарат Стівар® протягом Дослідження 1 та 2, 37% виповнилося 65 років або більше, а 8% пацієнтів були віком понад 75 років. Загальних відмінностей у безпеці та ефективності дії препарату у таких пацієнтів та у пацієнтів молодшого віку не спостерігали.

Хворі з печінковою недостатністю

Не встановлено будь-яких клінічно важливих відмінностей у середній концентрації регорафенібу або його активних метаболітів M-2 та M-5 у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою та незначним (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) або помірним (клас B за класифікацією Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки порівняно із пацієнтами із нормальною функцією печінки (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнтам із незначним та помірним порушенням функції печінки потреби в корекції дози немає. Рекомендовано ретельно стежити за станом здоров’я пацієнтів із порушенням функції печінки для виявлення можливих побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарат Стівар® не рекомендується пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю), тому що дію препарату на цю групу пацієнтів не вивчали.

Хворі з нирковою недостатністю

Не встановлено будь-яких клінічно важливих відмінностей у середній концентрації регорафенібу або його активних метаболітів M-2 та M-5 у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 60-89 мл/хв) та у пацієнтів із нормальною функцією нирок після прийому препарату Стівар® по 160 мг 1 раз на день протягом 21 дня (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже немає потреби в корекції дози пацієнтам із помірною нирковою недостатністю. Дані фармакокінетичних досліджень пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) обмежені. Дію препарату Стівар® не досліджували у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією захворювання нирок.



Діти.

Безпека та ефективність препарату Стівар® для дітей (до 18 років) не встановлена.



Передозування.

Найбільша доза препарату Стівар®, яку вивчали у клінічних умовах, - 220 мг на день. Якщо є підозра на передозування, необхідно припинити прийом препарату Стівар®, розпочати симптоматичне лікування та ретельно контролювати стан пацієнта до його стабілізації.



Побічні реакції.

Детальна інформація щодо таких тяжких побічних реакцій як:

· гепатотоксичність,

· кровотечі,

· шкірна токсичність,

· артеріальна гіпертензія,

· ішемія та інфаркт міокарда,

· синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ);

· перфорації травного тракту або фістули, -

міститься у розділі «Особливості застосування».

Побічними реакціями, що найчастіше (>20%) спостерігалися у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, є астенія/втома; ДПС; діарея; зниження апетиту/ кількості їжі, що вживає пацієнт; артеріальна гіпертензія; мукозит; дисфонія; інфекції; біль (без чіткої локалізації); зменшення маси тіла; біль по ходу шлунково-кишкового тракту та абдомінальний біль; висипання; підвищення температури тіла та нудота.

Найбільш тяжкими побічними реакціями на препарат у пацієнтів, які приймали Стівар®, є гепатотоксичність, кровотечі та перфорації травного тракту.

Побічні реакції, встановлені протягом клінічних досліджень

Колоректальний рак

Дані з безпеки препарату, наведені нижче, отримано по матеріалам рандомізованого (2:1), подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження (Дослідження 1), у якому 500 пацієнтів (середній вік 61 рік; 61% пацієнтів чоловічої статі), які вже пройшли курс лікування метастатичного колоректального раку, отримували лише препарат Стівар®

(160 мг на день протягом перших 3 тижнів кожного курсу лікування тривалістю 4 тижні), а 253 пацієнти (середній вік 61 рік; 60% пацієнтів чоловічої статі) приймали плацебо. Середня тривалість терапії становила 7,3 (діапазон 0,3 – 47,0) тижні для пацієнтів, які отримували препарат Стівар®. Через виникнення побічних реакцій 61% пацієнтів, що отримували препарат Стівар®, були змушені тимчасово перервати прийом препарату, а 38% пацієнтів потребувалося зменшення дози. Пов’язані із прийомом препарату побічні реакції, які призвели до припинення курсу лікування, спостерігалися у 8,2% пацієнтів, що приймали препарат Стівар® порівняно з 1,2% пацієнтів, які приймали плацебо. Поява долонно-підошовного синдрому (ДПС) та висипання були найбільш частою причиною остаточного припинення лікування препаратом Стівар®.

У Таблиці 3 порівнюється частота побічних реакцій (≥10%) у пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, про які повідомлялося частіше, ніж у пацієнтів, що приймали плацебо (Дослідження 1).

Таблиця 3

Побічні реакції на препарат (≥10%), які спостерігали у пацієнтів, які отримували препарат Стівар® у Дослідженні 1, та про які повідомлялося частіше, аніж у пацієнтів, які отримували плацебо
Побічні реакції
Стівар® (N=500)
Плацебо (N=253)




Ступінь
Ступінь




Усі

%
≥ 3

%
Усі

%
≥ 3

%

Загальні розлади

Астенія/втомлюваність

Біль

Підвищення температури тіла


64

29

28


15

3

2


46

21

15


9

2

0

Метаболічні та аліментарні порушення

Зниження апетиту та зменшення кількості їжі, що вживає пацієнт




47




5




28




4

З боку шкіри та підшкірних тканин

ДПС/ДПЕ

Висипання a


45

26


17

6


7

4


0


З боку травної системи

Діарея

Мукозит


43

33


8

4


17

5


2

0

Обстеження

Зниження маси тіла


32




10


0

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекції


31


9


17


6

Судинні розлади

Артеріальна гіпертензія

Кровотечі b


30

21


8

2


8

8




З боку дихальної системи, грудної клітини та середостіння

Дисфонія




30




0




6




0

З боку нервової системи

Головний біль


10




7


0


a Термін «висипання» охоплює повідомлення про висипання, що виникли у зв’язку з прийомом препарату (медикаментозний висип), еритематозні висипання, генералізовані висипання, макулярні висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання та висипання, що супроводжуються свербежем.

b Спостерігалися летальні випадки.



Відхилення від норми лабораторних показників

Відхилення від норми лабораторних показників, які спостерігалися у Дослідженні 1, наведені у Таблиці 4.

Таблиця 4

Відхилення від норми лабораторних показників, які спостерігалися у Дослідженні 1
Лабораторний показник






Стівар®

(N=500 a)
Плацебо

(N=253 a)

Ступіньb
Ступіньb

Усі

%
3

%
4

%
Усі

%
3

%
4

%

З боку кровоносної

та лімфатичної систем

Анемія
79
5
1
66
3
0

Тромбоцитопенія
41
2
17
0

Нейтропенія
3
1
0
0
0
0

Лімфопенія
54
9
0
34
3
0

Метаболічні та

аліментарні порушення

Гіпокальціємія
59
1
18
1
0

Гіпокаліємія
26
4
0
8
0

Гіпонатріємія
30
7
1
22
4
0

Гіпофосфатемія
57
31
1
11
4
0

Гепатобіліарні розлади

Гіпербілірубінемія
45
10
3
17
5
3

Підвищення АСТ
65
5
1
46
4
1

Підвищення АЛТ
45
5
1
30
3

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Протеїнурія
60
0
34
0

Обстеження

Підвищення МНВc
24
4
N/A
17
2
N/A

Підвищення ліпази
46
9
2
19
3
2

Підвищення амілази
26
2
17
2


а % зазначений для кількості пацієнтів, у яких були взяті проби для порівняння з початковими показниками; може дорівнювати менше 500 (регорафеніб) або 253 (плацебо).

b Загальні термінологічні критерії побічних реакцій (CTCAE), v3.0.

c Міжнародне нормалізоване відношення: реакції 4 ступеня відповідно до CTCAE v3.0 не спостерігалися.

N/A – не було визначено.



Гастроінтестинальні стромальні пухлини

Наведені нижче дані з безпеки отримано по матеріалам рандомізованого (2:1), подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження (Дослідження 2), у якому 132 пацієнти (середній вік 60 років; 64% пацієнтів чоловічої статі), які раніше проходили лікування від ГІСП, отримували тільки препарат Стівар® (160 мг щоденно протягом перших 3 тижнів циклу лікування тривалістю 4 тижні), а 66 пацієнтів (середній вік 61 рік; 64% пацієнтів чоловічої статі) отримували плацебо. Середня тривалість терапії становила 22,9 (діапазон 0,1 – 50,9) тижні для пацієнтів, які отримували препарат Стівар®. Через виникнення побічних реакцій 58% пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, були вимушені тимчасово перервати прийом препарату, а 50% пацієнтів потребували зменшення дози. Пов’язані із прийомом препарату побічні реакції, які призвели до припинення курсу лікування, спостерігалися у 2,3% пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, порівняно з 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо.

У Таблиці 5 порівнюється частота побічних реакцій (≥10%) у пацієнтів з ГІСТ, які отримували препарат Стівар®, про які повідомлялося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (Дослідження 2).



Таблиця 5

Побічні реакції (≥10%), які спостерігали у пацієнтів, які отримували препарат Стівар® у Дослідженні 2, та про які повідомлялося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо
Побічні реакції
Стівар® (N=132)
Плацебо (N=66)


Ступінь
Ступінь

Усі %
≥ 3

%
Усі

%
≥ 3

%

З боку шкіри та підшкірних тканин

ДПС/ДПЕ

Висипання a

Алопеція


67

30

24


22 7

2


15

3

2


2

0

0

Загальні розлади

Астенія/втомлюваність

Підвищення температури тіла


52

21


4

0


39

11


2

2

Судинні розлади

Артеріальна гіпертензія

Кровотечі


59

11


28 4


27

3


5

0

З боку травної системи

Діарея

Мукозит

Нудота

Блювання


47

40

20

17


8

2

2

9

8

12

8


0

2

2

0

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Дисфонія




39




0




9




0

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекції


32


5


5


0

Метаболічні та аліментарні порушення

Зниження апетиту та зменшення кількості їжі, що вживає пацієнт

Гіпотиреоз b




31

18





0




21

6




3

0

З боку нервової системи

Головний біль


16


0


9


0

Обстеження

Зниження маси тіла


14


0


8


0

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Ригідність опорно-рухового апарату




14




0




3




0


a Термін «висипання» охоплює повідомлення про висипи, еритематозні висипання, макулярні висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання та висипання, що супроводжуються свербежем.

b Дані про частоту гіпотиреозу отримані від пацієнтів із нормальними показниками ТТГ, які не приймали тиреоїдні гормони на початку дослідження.



Відхилення від норми лабораторних показників

Відхилення від норми лабораторних показників, які спостерігалися протягом Дослідження 2, наведені у Таблиці 6.

Таблиця 6

Відхилення від норми лабораторних показників, які спостерігали протягом Дослідження 2
Лабораторний показник






Стівар®

(N=132a)
Плацебо

(N=66a)

Ступінь b
Ступінь b

Усі

%
3

%
4

%
Усі

%
3

%
4

%

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Тромбоцитопенія
13
1
0
2
0
2

Нейтропенія
16
2
0
12
3
0

Лімфопенія
30
8
0
24
3
0

Метаболічні та аліментарні порушення

Гіпокальціємія
17
2
0
5
0
0

Гіпокаліємія
21
3
0
3
0
0

Гіпофосфатемія
55
20
2
3
2
0

Гепатобіліарні розлади

Гіпербілірубінемія
33
3
1
12
2
0

Підвищення АСТ
58
3
1
47
3
0

Підвищення АЛТ
39
4
1
39
2
0

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Протеїнурія
33
3
_с
30
3
_с

Обстеження

Підвищення ліпази
14
0
1
5
0
0



a % зазначений для кількості пацієнтів, у яких були взяті проби для порівняння з початковими показниками; може дорівнювати менше 132 (регорафеніб) або 66 (плацебо).

b CTCAE, v4.0.

c 4 ступеня немає відповідно до CTCAE, v4.0.



Термін придатності.

3 роки.



Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці. Після першого відкриття зберігати флакон щільно закритим.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.



Упаковка.

По 28 таблеток у флаконі, по 3 флакони у картонній упаковці.



Категорія відпуску.

За рецептом.

Аналоги:

• Регонат regonat (регорафениб) таблетки 40 мг №84, Индия
• Стиварга (регорафениб 40мг)№28, Турция
• Стивар 40мг №84, Германия - страна
• Стивар 40мг №28, Германия - страна
• Стиварга (регорафениб 40мг)№28, Bayer
• Стиварга (регорафениб 40мг)№84, Bayer
• Стиварга (регорафениб 40мг)№84, Bayer
• Нублекса регонафиниб 40мг №28, Bayer zydus
• Нублекса регонафиниб 40мг №28, Bayer zydus
• Регонат (стивар,стиварга) табл. п/о 40 мг №84, Natko индия
• Регонат (стивар,стиварга) табл. п/о 40 мг №84, Natko индия
• Реганат (стиварга) №28, Натко фарма (индия)