СУТЕНТ (Сунитиниб) капс. 25мг №28

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

CУТЕНТ

(SUTENT)

 

Склад.

Діюча речовина:сунітініб;1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг або 50 мг сунітінібу (у вигляді малату);

допоміжні речовини:  вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, вода очищена;

капсула: титану діоксин (E 171),   заліза оксид червоний, желатин; для капсул 25 мг та 50 мг додатково - заліза оксид чорний, заліза оксид жовтий (E 172).

 

Лікарська форма.Капсули.

 

Фармакотерапевтична група.Інгібітор протеїн-тирозинкінази. Код АТС  L01XЕ.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ) після неефективного   лікування іматинібом мезилатом внаслідок резистентності або непереносимості.

Попередньо нелікована розповсюджена і/або метастатична форма світло клітинного раку нирки (нирково клітинної карциноми).

Розповсюджена і/або метастатична форма світло клітинного раку нирки (нирково клітинної карциноми) після неефективної   терапії цитокінами.

 

Протипоказання.Підвищена чутливість до сунітінібу малату або будь-якого з компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапія повинна призначатися лікарем, який має досвід лікування метастатичної форми світло клітинного раку нирки або стромальних пухлин травного тракту (СПТТ).

Ефективність терапії препаратом оцінюється за допомогою показників:

- терміну до прогресу вання пухлини;  

- підвищення показників виживання при СПТТ;

- ступеня об’єктивної відповіді для метастатичної форми світло клітинного раку нирки.

Рекомендована доза Сутент   становить 50 мг перорально, щодня, протягом чотирьох тижнів підряд, потім два тижні перерви (схема лікування «4/2»). Повний цикл лікування дорівнює 6 тижнів.

Застосування препарату Сутент   не залежить від прийому їжі.

Якщо був пропущений прийом препарату, пацієнт не повинен подвоювати дозу. Наступного дня має бути прийнята звичайна доза.

Коригування дозового режиму

Безпека та толерантність.

Коригують дозу, з огляду на індивідуальну толерантность та безпеку. За необхідністю підвищують її поступово по 12,5 мг від мінімальної щоденної дози 25 мг до 75 мг.

Слід уникати одночасного застосування сунітінібу з потужним індуктором ферменту CYP3A4, таким як рифампіцин. Якщо це неможливо, у пацієнтів може знадобитися   поетапне підвищення дози Сутенту по 12,5 мг максимальної 87,5 мг. Клінічна відповідь і переносимість підлягають ретельному спостереженню.

Слід уникати одночасного застосування сунітінібу з потужним інгібітором CYP3A4, таким як кетоконазол. Якщо це неможливо, пацієнтам може знадобитися   зниження дози Сутенту по 12,5 мг до мінімальної - 37,5 мг на добу. Варто застосовувати альтернативний супутній препарат, який зовсім не впливає або володіє мінімальною здатністю стимулювати або інгібувати CYP3A4.

Відповідно до фармакокінетичного популяційного аналізу демографічних даних, вік, маса тіла, кліренс креатині ну, расова належність осіб, стать або шкала ECOG (Східна Кооперативна Онкологічна Група) не впливає на дозування препарату.

 

Прийом препарату пацієнтами дитячого віку: див розділ «Діти».

 

Прийом препарату пацієнтами літнього віку:у ході клінічних випробувань препарату Сутент приблизно 34 % осіб були у віці 65 років або старше. Істотних розходжень у безпеці й ефективності препарату   між цією групою хворих   і більш молодими пацієнтами відзначено не було.

 

Печінкова недостатність:у пацієнтів з легким (клас A за шкалою Чайлд-П’ю) та помірним (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) ступенями порушення функції печінки корекція дози не потрібна. Застосування сунітінібу не досліджено у хворих з тяжкими ступенями порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).

Ниркова недостатність: клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з нирковою недостатністю   та рівнем креатині ну в сироватці у 2 рази вище   за норму проведено не було. У пацієнтів з рівнем креатині ну, що не перевищує зазначені межі, корекція дози не потрібна.  

 

Побічні реакції.Найбільш клінічно значущими побічними   ефектами, спричиненими Сутентом у пацієнтів із солідними пухлинами:   емболія легеневої артерії (1 %), тромбоцит опенія (1 %), кровотеча з пухлини (0,9 %), фібрильна нейтропенія (0,4 %) і підвищення артеріального тиску (0,4 %).

 

Венозні тромбоемболії.

У 3 фазі дослідження пацієнтів з СПТТ було зареєстровано випадки венозного тромбозу у 7    (3 %) пацієнтів. П’ятеро   з них мали ІІІ ступінь тромбозу глибоких вен (ТГВ), а решта – І і ІІ ступінь. Четверо з семи пацієнтів припинили лікування після першого діагностування тромбозу глибоких вен. У семи (2 %) пацієнтів з раніше нелікованою формою метастатичного світло клітинного раку нирки, які приймали Сутент, і у чотирьох (2 %) з цитокін-рефрактерною формою метастатичного світло клітинного раку нирки спостерігались явища венозних тромбоемболій. У 6 пацієнтів відзначено тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА). Припинили лікування в одного пацієнта. Модифікація дози була потрібна у одному з цих випадків, у пацієнтів з раніше нелікованою формою метастатичного світло клітинного раку нирки, які застосовували IFN-α, у   шести (2 %) діагностовані випадки венозних тромбоемболій: 1 пацієнт (<1 %)- з ТГВ ІІІ ступеня,  5 (<1 %) - ТЕЛА (один   І-го ступеня, чотири  - ІV ступеня).

 

Емболія легеневої артерії.

Про емболію легеневої артерії, спричинену терапією Сутентом, повідомляли приблизно в 1,1% пацієнта із солідними пухлинами, які приймали Сутент. Жодна з цих небажаних реакцій не потребувала   повного припинення лікування препаратом Сутент; однак у декількох випадках виникла потреба у зниженні дози препарату або тимчасовому припиненні терапії. Після поновлення лікування   у цих пацієнтів емболії легеневої артерії не спостерігалося.

Пов'язані з лікуванням  носові кровотечіспостерігалися у 8 % пацієнтів із солідними пухлинами. Носові кровотечі були найбільш розповсюдженими небажаними   ефектами, про котрі повідомлялось приблизно в 50 % випадків   у пацієнтів із солідними пухлинами, які страждали на крововиливи. Жоден із цих випадків не був серйозним.

Епілептичні напади реєструвались у пацієнтів з рентгенологічно підтвердженими метастазами у головному мозоку. У пацієнтів з підтвердженим рентгенологічно синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) епілептичні напади були поодинокими (<1 %). Не зареєстровано жодного фатального випадку наведених вище явищ.

Найбільш поширені, пов'язані з лікуванням, побічні явища (що розвиваються принаймні у  20 % пацієнтів) будь-якого ступеня тяжкості: стомлюваність; шлунково-кишкові порушення, такі як діарея, нудота, стоматит, диспепсія, блювання; зміна кольору шкіри; дисгевзія й анорексія. У пацієнтів із солідними пухлинами поширеними побічними   ефектами, пов'язаними з лікуванням,   були стомлюваність, підвищення артеріального тиску, нейтропенія III-го   ступеня за шкалою максимальної тяжкості, і зростання активності   ліпази  –   побічним ефектом IV ступеня тяжкості, що виникає найчастіше.

 

Шкіра і тканини.

Розповсюдженим побічним ефектом, що виникає   приблизно в 30% пацієнтів, є зміна кольору шкіри (на жовтий), можливо внаслідок активних компонентів . Пацієнтів також варто попереджати про можливу депігментацію шкіри і волосся внаслідок лікування Сутентом. Інші можливі дерматологічні ефекти: сухість, потоншення і поява тріщин на шкірі, пухирі і поодинокі висипання на долонях рук і підошвах стоп.

Вищезазначені небажані події були оборотними; не були частими і не потребували припинення лікування препаратом.

 

Шлунково-кишкові розлади.  

Найбільш частими побічними реакціями були нудота, діарея, диспепсія, стоматит і блювання. Необхідна підтримуюча терапія при побічних реакціях з боку травного тракту.   Вона може включати прийом проти блювотних і антидіарейних   засобів.

Тяжкі, іноді фатальні ускладнення з боку травного тракту, включаючи перфорацію органів шлунково-кишкового тракту, були поодинокі у пацієнтів з інтраабдомінальними злоякісними пухлинами, на тлі застосовування Сутенту.

Біль або подразнення слизової ротової порожнини спостерігалися приблизно в 14% небажаних випадків. Дисгевзія (порушення смаку) спостерігалася приблизно в 28% пацієнтів.

 

Крововиливи (кровотечі).

Приблизно в 2% пацієнтів з СПТТ спостерігалися пов'язані з лікуванням   пухлинні крововиливи (кровотечі). Кровотечі можуть виникати раптово і у пацієнтів з пухлинами легень можуть проявлятися у вигляді тяжких, життєво-небезпечних кровохаркань або легеневих кровотеч.   У клінічному дослідженні застосування препарату Сутент у групі пацієнтів з метастатичним не дрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) випадки фатальних легеневих кровотеч були у 2 пацієнтів. У обох пацієнтів гістологічно виявлено плоско клітинний рак. Сутент не   слід застосовувати   пацієнтами з НДКРЛ.

У фазі ІІІ клінічного дослідження пацієнтів з СПТТ випадки кровотеч виникли у 18 % пацієнтів, що застосовували Сутент порівняно з плацебо - 17 %.   У пацієнтів, що застосовують Сутент для лікування   раніше нелі кованого метастатичного світло клітинного раку нирки у 28% виникли випадки кровотеч, порівняно з 7% у пацієнтів, що застосовували інтерферон-α. У семи (1,9%) пацієнтів, що застосовували Сутент кровотечі внаслідок лікування були 3-о –класу та вище (Grade ≥3).

У пацієнтів, що застосовували Сутент для лікування цитокін-рефрактерного   метастатичного світло клітинного раку нирки випадки кровотеч діагностовані у 26%. Звичайна оцінка цієї події повинна включати визначення кількості   всіх формених елементів крові і соматичне обстеження.

 

Артеріальна гіпертензія.

Про підвищення артеріального   тиску, пов'язаного з лікуванням, повідомлялось приблизно в 16% випадків, у пацієнтів із солідними пухлинами. У цієї групи пацієнтів доза Сутент була знижена або застосування тимчасово відмінено приблизно в 2,7% пацієнтів. Значне підвищення артеріального тиску (>200 мм рт. ст.– систолічний, >110 мм рт. ст. –   діастолічний) спостерігалося в 4,7 % пацієнтів цієї групи. Артеріальна гіпертензія, що пов’язана із застосуванням препарату сунітініб була виявлена у 24 % пацієнтів з попередньо нелікованим метастатичним світло клітинним раком нирки, порівняно з 1 % у пацієнтів, що отримували терапію IFN-α. Тяжкі форми гіпертензії виникали у 5 % пацієнтів з раніше нелікованим раком, що застосовували Сутент і у 1 %, що застосовували інтерферон-α. Перед початком лікування необхідно провести скринінг на наявність підвищеного артеріального тиску, та установити за пацієнтами відповідний моніторинг. Рекомендується тимчасова перерва в лікуванні для   пацієнтів зі значним підвищенням артеріального тиску, що не коригується   медикаментозно. Лікування можна поновлювати після відновлення контролю над гіпертензією.

 

Гематологічні побічні реакції.

Повідомляли про зниження абсолютної кількості   нейтрофілів ІІІ і ІV   ступеня тяжкості в 13,1 % і 0,9 % пацієнтів, відповідно.   Також повідомляли про зниження вмісту тромбоцитів III і IV ступенів тяжкості у 4 % і 0,5 % пацієнтів, відповідно. Вищеописані небажані події не є частими, звичайно вони були оборотні, і не потребували припинення лікування.

На початку кожного циклу лікування Сутентом, пацієнтам варто проводити розгорнуте дослідження крові.

 

Серцево-судинні реакції

Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 20 % і нижче нижньої межі норми спостерігалося приблизно в 2 % пацієнтів з СПТТ, що приймали Сутент та 4 % пацієнтів з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки і 2 % пацієнтів із групи плацебо. Це   зниження ФВЛШ   не прогресувало і як правило зникало при продовженні лікування.

У дослідженнях лікування пацієнтів з раніше нелікованим метастатичним світло клітинним раком нирки, що застосовували Сутент і IFN-α у 21% і 12% відповідно мали ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У одного пацієнта (<1%), що застосовував Сутент було встановлено діагноз застійної серцевої недостатності (ЗСН).

Про пов'язані з лікуванням побічні   явища серцевої недостатності, застійної   серцевої недостатності, недостатності функції лівого шлуночка серця виникли у 0,7% пацієнтів із солідними пухлинами і у 1% пацієнтів – із групи плацебо. У всіх пацієнтів був поставлений діагноз СПТТ. Зв'язок, якщо такий і існує, між інгібуванням рецептора тирозинкінази (RTK) і серцевої функції залишається нез’ясованим.

Пацієнти що мали серцеві захворювання (інфаркт міокарда, включаючи нестабільну стенокардію, аорто-коронарне шунтування і шунтування периферичних артерій, симптоматична застійна серцева недостатність, церебро-васкулярні порушення або транзиторна ішемічна атака, емболія легеневої артерії) за 12 місяців до застосування Сутент були виключені з дослідження по застосуванню сунітінібу. Зостається невідомим чи збільшується у пацієнтів із даною супутньою патологією розвиток побічних ефектів, з розвитком лівошлуночкової недостатності, пов’язаною із застосуванням препарату. Лікарі повинні оцінювати потенційний ризик розвитку, наведених вище ускладнень та користь від застосування препарату. За даною групою пацієнтів потрібно спостерігати з метою виявлення ознак і симптомів розвитку застійної серцевої недостатності. Потрібно також оцінювати вихідний рівень ФВЛШ та періодично визначати його   впродовж лікування сунітінібом. У пацієнтів без серцево-судинних факторів ризику слід визначати вихідний рівень фракції викиду (ФВ).

При клінічній маніфестації застійної серцевої недостатності рекомендовано припинити застосування Сутенту.   Якщо ФВ у пацієнтів без клінічних ознак застійної серцевої недостатності становить <50% і >20%, то слід зменшити дозу, або тимчасово припинити приймати Сутент.

 

Подовження інтервалу QT

  При дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини приблизно вдвічі, зареєстровано, що сунітініб має здатність до пролонгування інтервалу QTcF (скоригованого за Фредеріксом). Не виявлено пацієнтів, у яких ступінь пролонгації інтервалу QT/QTc за загальновизнаного термінологєю критеріїв побічних явищ (ЗТКПЯ) була більше ніж 2. Подовження QT-інтервалу може призвести до збільшення ризику шлуночкових аритмій включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» зустрічалася у <0,1 % пацієнтів, що застосовували Сутент. У пацієнтів які мали випадки подовження QT-інтервалу у минулому, які застосовують анти аритмічні препарати, у пацієнтів без клінічних проявів серцевої патології, брадикардії і електролітних порушень, Сутент слід застововувати з обережністю. Потрібно з пересторогою ставитися до одночасного застосування Сутенту і   препаратів, які є потужними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до збільшення концентрації сунітінібу у плазмі. У разі такого поєднання доза Сутенту повинна бути зменшена.

 

Дисфункція щітоподібної залози.

Рекомендовано проведення основних лабораторних досліджень щитоподібної залози, а у пацієнтів з гіпотиреоїдизмом та гіпертиреоїдизмом слід проводити лікування за прийнятими схемами до початку лікування Сутентом. Всі пацієнти повинні всебічно спостерігатися для виявлення ознак та симптомів дисфункції щітоподібної залози протягом лікування Сутентом. Пацієнтам з ознаками та/або симптомами дисфункції щітоподібної залози слід проводити контроль лабораторних показників функції щитоподібної залози та проводити лікування за прийнятими схемами.

Набутий в результаті лікування гіпотиреоїдизм відмічався у 4 % пацієнтів з СПТТ, що застосовували сунітініб, проти 1 % , що застосовували плацебо. У дослідженні з лікування пацієнтів з попередньо нелікованим метастатичним світло клітинним раком нирки   повідомлялося, що гіпотиреоідизм, як побічне явище терапії зареєстровано у 2 % при застосуванні Сутенту, у одного пацієнта (<1 %) при застовуванні IFN-α і у 4 % пацієнтів у дослідженнях з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки. До того ж, підвищення рівня ТТГ (тиреотропний гормон) відмічалося у 2 % пацієнтів з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки. В цілому, 7 % пацієнтів з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки мали або клінічні або лабораторні прояви   набутого в результаті лікування гіпотиреоідизму.

У клінічних дослідженнях та після впровадження препарату у широку медичну практику повідомлялося про поодинокі випадки гіпертиреоїдизму, деякі - з наступним гіпотиреоїдизмом.

Порушення функції гепато-біліарної системи та підшлункової залози.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, що приймали Сутент, спостерігалося підвищення вмісту ліпази й амілази в сироватці. У цих   пацієнтів з різними солідними пухлинами підвищення вмісту ліпази було короткочасним і не супроводжувалося симптомами   й ознаками панкреатиту. Панкреатит спостерігався в 0,4 % пацієнтів із солідними пухлинами. Печінкова недостатність спостерігалась у <1 % пацієнтів з солідними пухлинами, що застосовували Сутент. При виникненні симптомів панкреатиту чи печінкової недостатності пацієнти повинні одержувати належну підтримуючу терапію.

 

Епілептичні напади

Епілептичні напади були зареєстровані у пацієнтів з рентгенологічно підтвердженими метастазами у головний мозок. У пацієнтів з підтвердженою рентгенологічно наявністю синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатиї (СОЗЛ) епілептичні напади були поодинокими (<1 %). Не зареєстровано жодного фатального випадку наведених симптомів. Пацієнти, що мають епілептичні напади і симптоми/ознаки, що належать до СОЗЛ (такі як гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кортикальну сліпоту) потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією, також рекомендується тимчасове припинення застосування Сутенту. Після купірування нападу, за розсудом лікуючого лікаря, лікування сунітінібом може бути поновлено.

 

Побічні реакції, що   спостерігаються в > 5% пацієнтів із солідними пухлинами, наведені нижче, розділені за системами органів, частотою виникнення і ступенем тяжкості. У межах кожної групи частоти, побічні ефекти наведені в порядку зменшення тяжкості.  

Дуже часті (від ≥ 1/10), часті (≥1/100 <1/10), нечасті (≥1/1000 <1/100) поодинокі (≥1/10 000 <1/1000), дуже поодинокі <1/10 000.

Побічні реакції (≥5 %) , що виникли при лікуванні пацієнтів із СПТТ:

Порушення функції кровотворної і лімфатичної систем

Дуже часті: анемія.

Часті: нейтропенія, тромбоцит опенія.

Порушення функції ендокринної системи

Часті: гіпотиреоз.

Порушення метаболізму

Дуже часті: анорексія.

Порушення функції нервової системи

Дуже часті: дисгевзія, головний біль.

Порушення функції серцево-судинної системи

Дуже часті: артеріальна гіпертензія.

Порушення функції органів дихання

Часті: носова кровотеча.

Порушення функції сечовидільної системи

Часті: хроматурія (патологічне забарвлення сечі).

Порушення функції травного тракту

Дуже часті: діарея, нудота, стоматит, блювання, диспепсія, болі в животі*.

Часті: глосалгія, запор, біль у роті, метеоризм, сухість у роті, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часті: зміна кольору шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипи**.

Часті: зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Порушення функції опорно-рухової системи

Часті: біль у кінцівках, артралгія, міалгія.

Загальні порушення і побічні реакції в місці   введення

Дуже часті: стомлюваність/астенія, м’язове запалення.

Часті: набряк***.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Часті: зниження гемоглобіну, підвищення вмісту креатинфосфокінази в крові, зниження фракції викиду (ФВ), підвищення вмісту ліпази, зменшення кількості тромбоцитів.

* Зазначені терміни включають, біль у животі, біль у верхніх відділах черевної порожнини, біль у нижніх відділах черевної порожнини.

** Зазначені терміни включають висипи, еритематозні висипи, макулярні висипання, лускаті висипи.

*** Зазначені терміни включають набряк і периферичний набряк.    

 

Побічні явища (≥5 %), що виникли при лікуванні пацієнтів із цитокін-рефрактерною формоюметастатичногосвітло клітинного   раку   нирки:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   

Порушення функції кровотворної і лімфатичної систем

Дуже часті: нейтропенія.

Часті: анемія, тромбоцит опенія, лейкопенія.

Порушення функції органа зору

Часті: посилена сльозоточивість.

Порушення метаболізму

Дуже часті: анорексія.

Часті: зневоднення, зниження апетиту.

Порушення функції нервової системи

Дуже часті: дисгевзія, головний біль.

Часті: запаморочення, парестезія.

Порушення функції серцево-судинної системи

Дуже часті: артеріальна гіпертензія.

Порушення функції органів дихання

Часті: носова кровотеча, диспное.

Порушення функції травного тракту

Дуже часті: діарея, нудота, стоматит, диспепсія, блювання, запор, глосалгія, біль у животі*.

Часті: метеоризм, здуття живота, сухість у роті.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часті: зміна кольору шкіри, висипи**, зміна кольору волосся, сухість шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, еритема.

Часті: облисіння, ексфоліативний дерматит, пері орбітальний набряк.

Порушення функції опорно-рухової системи

Дуже часті: біль у кінцівках,

Часті: міалгія.

Загальні порушення і побічні реакції в місці   введення

Дуже часті: стомлюваність/астенія, м’язове запалення.

Травми, отруєння, ускладнення процедури

Дуже часті: пухир.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Дуже часті: підвищення вмісту ліпази.

Часті: порушення фракції викиду (ФВ), підвищення вмісту амілази крові***, зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів крові, зниження кількості тромбоцитів.

* Зазначені терміни включають, біль у животі, біль у верхніх відділах черевної порожнини, біль у нижніх відділах черевної порожнини.

** Зазначені терміни включають висипи, еритематозні висипи, фолікулярні висипи, генералізовані висипи, папулярні висипи, сверблячі висипи.

*** Зазначені терміни включають підвищення рівня амілази крові.    

 

Побічні явища (≥5 %), що виникли при лікуванні пацієнтів з раніше нелікованою формоюметастатичногосвітло клітинного   раку   нирки:

Інфекції

Часті: грип.

Порушення функції кровотворної і лімфатичної систем

Дуже часті: тромбоцит опенія, нейтропенія.

Часті: лейкопенія, анемія.

Порушення метаболізму

Дуже часті: анорексія.

Часті: зниження апетиту, зневоднення.

Психічні розлади

Часті: безсоння, депресія.

Порушення функції нервової системи

Дуже часті: дисгевзія, головний біль.

Часті: запаморочення, парестезія.

Порушення функції серцево-судинної системи

Дуже часті: артеріальна гіпертензія.

Порушення функції органів дихання

Дуже часті: носова кровотеча.

Часті: диспное, парафарингеальний біль.

Порушення функції травного тракту

Дуже часті: діарея, нудота, диспепсія, стоматит, блювання, біль у животі*, сухість у роті.

Часті: біль у роті, глосалгія, метеоризм, запор, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часті: висипи**, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, сухість шкіри, зміна кольору шкіри, зміна кольору волосся.

Часті: облисіння, еритема, лущення шкіри, свербіж,

Порушення функції опорно-рухової системи

Дуже часті: біль у кінцівках.

Часті: артралгія, міалгія.

Загальні порушення і побічні реакції в місці   введення

Дуже часті: стомлюваність, м’язове запалення, астенія.

Часті: набряк***, гарячка, озноб, грипоподібні захворювання.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Дуже часті: зниження фракції викиду (ФВ).

Часті: зниження маси тіла, зменшення кількості тромбоцитів.

* Зазначені терміни включають, біль у животі, біль у верхніх відділах черевної порожнини.

** Зазначені терміни включають висипи, еритематозні, ексфоліативні висипання, фолікулярні, папульозні, сверблячі висипи, макуло-папульозні, псоріазоподібні висипи.

*** Зазначені терміни включають набряк і периферичний набряк.    

 

Нижчеперелічені побічні ефекти були виявлені у ході клінічних досліджень з застосуванням сунітінібу.

Порушення функції серцево-судинна системи

Нечасті: серцева недостатність, застійна серцева недостатність (ЗСН), лівошлуночкова недостатність.

Поодинокі: подовження QT-інтервалу, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Порушення функції травного тракту

Нечасті: панкреатит.

Поодинокі: перфорації шлунково-кишкового тракту.

Порушення функції гепатобіліарної системи

Нечасті: печінкова недостатність.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Часті: підвищення рівня ТТГ.

Після реєстраційний досвід

Наступні побічні реакції були виявлені у період після впровадження препарату у широку медичну практику. З тієї причини, що повідомлення про ці реакції були добровільні від груп пацієнтів без чітких меж,   не завжди є можливість оцінити їх частоту або причинний зв’язок з дією препарату.

Порушення системи крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про поодинокі випадки тромботичної мікроангіопатії. Рекомендується тимчасово припинити застосування Сутенту. Після   вирішення проблеми лікування може бути відновлено обережно за розсудом лікаря.

Порушення ендокринної системи.

У клінічних дослідженнях та після впровадження препарату у широку медичну практику повідомлялося про поодинокі випадки гіпертиреоїдизму, деякі - з наступним гіпотиреоїдизмом.

Інфекції та інвазії:

Були зафіксовані випадки серйозних інфекцій  (з або без нейтропенії), іноді з фатальними наслідками.

Порушення м’язової, кісткової та сполучної тканини.

Повідомлялося про поодинокі випадки міопатії та рабдоміолізу, іноді з явищами гострої ниркової недостатності. Більшість пацієнтів вже мали фактори ризику і/або застосовували супутню терапію, яка відомо асоційована з цими побічними реакціями.   Пацієнтам з ознаками або симптомами м’язової токсичності слід проводити лікування за стандартними прийнятими схемами.

Порушення нирок та сечовидільної системи.

Повідомлялося про випадки протеїнурії та поодинокі випадки нефротичного синдрому. Рекомендовано проведення базового аналізу сечі. Пацієнтів слід спостерігати   щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Безпека продовження застосування Сутенту у пацієнтів з середньою та тяжкою протеїнурією системно не вивчалася.   Слід припинити застосування Сутенту в пацієнтів із нефротичним синдромом.

 

Передозування.Немає даних щодо гострого передозування препарату Сутент. Також не існує специфічного антидоту, що застосовується при передозуванні препарату Сутент. Лікування передозування повинно ґрунтуватися на загальних підтримуючих заходах. Не абсорбований препарат можна   видалити шляхом блювання і промивання шлунка.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препарату у вагітних жінок не вивчалось.

Досліди на тваринах показали токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи аномалії розвитку плода. Сутент не слід приймати під час вагітності і жінкам, які не застосовують контрацепцію, доки очікувана користь лікування не перевищить потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Якщо препарат застосовують під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніє під часу прийому препарату, її варто попередити про потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Жінкам дітородного віку варто рекомендувати запобігати вагітності протягом час приймання препарату Сутент.

Чоловіки та жінки дітородного віку можуть приймати препарат Сутент, коли користь від застосування перевищує потенційний ризик.

 

Сунітініб і/або його метаболіти екскретуються в материнське молоко щурів. Не відомо, чи   екскретується сунітініб або його основний   активний метаболіт у жіноче   молоко. Оскільки лікарські засоби часто виділяються в грудне молоко, існує потенційний ризик серйозних побічних реакцій у немовлят, тому жінкам не слід годувати дітей груддю протягом часу прийому препарату Сутент.

 

Діти.Безпеку й ефективність застосування Сутенту у пацієнтів дитячого віку не досліджували.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами й іншими механізмами не проводилось. Пацієнтів варто попередити про можливе виникнення запаморочення під час лікування   Сутентом.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські препарати, що можуть  підвищуватиконцентрацію сунітінібу в плазмі

Одночасне застосування сунітінібу з потужним інгібітором CYP3A4, кетоконазолом у 49 % і 51 % випадків відповідно призвело до підвищення значень Cmaxі AUC0-∞комплексу [сунітініб - основні активні метаболіти],   після прийому разової дози сунітінібу у здорових добровольців. Застосування Сутенту разом з іншими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ритонавіром, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, грейпфрутовим соком) може підвищувати концентрації сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування інгібіторів CYP3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без або з мінімальною здатністю інгібувати CYP3A4. Якщо це не можливо, потрібно знизити дозу сунітінібу.

 

Лікарські препарати, що можуть   знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі

Супутнє застосування Сутенту зі стимулятором CYP3A4, рифампіном у 23 % і 46 % випадків відповідно спричинило   зниження значень Cmax(максимальна концентрація) і  AUC0-∞(площа під кривою „концентрація - час”) комплексу (сунітініб + основні активні метаболіти), після прийому разової дози сунітінібу здоровими добровольцями. Застосування Сутенту разом з іншими стимуляторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, фенобарбіталом, абоHipericum perforatum(відомий також як звіробій) може знижувати концентрації сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування індукторів CYP3A4або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без/або з мінімальною здатністю стимулювати CYP3A4. Якщо це не можливо, потрібно знизити дозу сунітінібу.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сунітініб   одночасно інгібує багато рецепторів тирозинкінази (RTKs), що беруть участь у рості пухлини, патологічному ангіогенезі, а також метастазуванні раку. Сунітініб був розроблений як активний інгібітор рецептора тромбоцитарного фактора росту (PDGFa і PDGFb), рецептора судинного ендотеліального фактора росту  (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора росту стовбурових клітин (KIT), рецептора Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колоній стимулюючого фактора  (CSF-1R), а також рецептора нейротропного фактора гліальних клітин (RET). Інгібування активності цих  RTKs сунітінібом було виявлено за допомогою біохімічного і клітинного аналізу, а інгібування функції – аналізу клітинної проліферації. Основний метаболіт виявляє подібну активність, порівняну із сунітінібом, що було підтверджено у результаті біохімічного і клітинного аналізу.

Сутент інгібує фосфорилювання багатьох RTKs рецепторів тирозинкінази (PDGFb, VEGFR2, KIT) у ксенотрансплантантів, що екс пресують RTK мішеніin vivo.Виявлено також здатність інгібування росту пухлини чи спричиняти регресію пухлини і/або регресію метастазів пухлин у низці моделей раку. Сутент продемонстрував здатність інгібування росту пухлинних клітин, що екс пресують   неправильно регульовані мішені RTK (PDGFR, RET або KIT)in vitroі  PDGFRb- і  VEGFR2-залежний пухлинний ангіогенез (розвиток пухлини судин)in vivo.

Клінічну безпеку й ефективність Сутенту вивчали при лікуванні пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту (СПТТ), що були несприйнятливі до лікування іматинібом (наприклад, ті, у кого спостерігалося прогресу вання захворювання під час або після лікування іматинібом) або мали непереносимість до іматинібу (наприклад, ті, хто переніс значну інтоксикацію під час лікування, що перешкоджало подальшому продовженню терапії); а також при лікуванні пацієнтів із метастатичною формою світло клітинного раку нирки.

 

Стромальні пухлини   травного   тракту

У ході дослідження у пацієнтів із СПТТ після неефективного лікування іматинібом внаслідок резистентності або непереноси місті, які перорально приймали Сутент у дозі 50 мг один раз на добу за схемою лікування  «4/2», зафіксовано збільшення середнього часу до прогресу вання захворювання  (TTP), загальної виживаності (OS), зменшення вдвічі ризику смерті.   Виживаність без прогресу вання захворювання (PFS) становила 27,9 тижня.

 

Світло клітинний рак нирки.

Попередньо нелікована форма метастатичного світло клітинного раку нирки.

За участю пацієнтів, які застосовували Сутент або  IFN-α у первинній кінцевій точці дослідження перший продемонстрував статистично достовірну перевагу. Виживаність без прогресу вання захворювання у хворих, які застосовували Сутент, збільшувалась вдвічі.   У вторинній кінцевій точці дослідження ступінь об'єктивної   відповіді у групі, що застосовувала Сутент, була у 4 рази вище ніж у групи, що застосовувала IFN-α.

Результати лікування були проаналізовані за допомогою шкал якості життя (Специфічна шкала симптомів захворювання для функціональної оцінки терапії раку (FKSI-DRS), загальна   функціональна оцінка терапії раку (FACT-G), шкала фізичного благополуччя (PWB), соціального/сімейного благополуччя (SWB), емоційного благополуччя (EWB), функціонального благополуччя (FWB)). У пацієнтів, які застосовували Сутент, індекси наведених вище шкал показували статистично кращі показники.

 

Цитокін-рефрактерна   форма метастатичного світло клітинного раку нирки.

Клінічне випробування фази 2 препарату   Сутент проводили на пацієнтах, нечутливих до попередньо проведеної терапії цитокінами з інтерлейкіном-2 і інтерфероном-a. Пацієнти перорально приймали початкову дозу препарату Сутент 50 мг протягом чотирьох тижнів підряд, потім два тижні перерви для досягнення повного циклу 6 тижнів (режим за схемою лікування  «4/2»). У цьому клінічному випробуванні ступінь об'єктивної   відповіді дорівнював 36,5 % , а час до прогресу вання захворювання  (TTP) становив 37,7 тижня.

В іншому дослідженні випробування оцінки ефективності і безпеки препарату Сутент у пацієнтів з метастатичним світлоклітиним   раком   нирки, які були нечутливі до основної терапії цитокінами, та у пацієнтів, які приймали, принаймні,  50 мг препарату Сутент відповідно за схемою лікування  «4/2» протягом дослідження ORR склав 34,0 %.   Середні показники TTP, PFS, DR (тривалість) і OS досягнуті не були.  

 

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація (Cmаx) після застосування препарату звичайно досягається через 6 - 12 год (Tmax) перорального застосування. Їжа на біодоступність сунітінібу не впливає.

Розподіл

Зв'язування сунітінібу та його активного метаболіту з білками плазми людини складає 95 % і 90 % відповідно. Причому   концентрація речовини у межах 100-4000 нг/мл не впливає на цей процес. Уявний обсяг розподілу (V/F) для сунітінібу був великим – 2230 л, що вказує на його розподіл у тканинах. У дозовому режимі від 25 до 100 мг площа під кривою „концентрація в плазмі - час” та Cmаxзбільшувались пропорційно дозі.

Метаболізм

Сунітініб метаболізується, головним чином,  CYP3A4, ферментом цитохрому Р450, який   утворює   його основний активний метаболіт, який потім метаболізується CYP3A4. На основний активний метаболіт припадає 23 %-37 % усієї активності препарату. Розраховані в умовахin vitroзначення Kiдля всіх тестованих ізоформ  CYP – цитохрому Р-450  (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11), демонструють що сунітініб і його первинний активний метаболіт не виявляють будь-яких клінічно значущих між лікарських   взаємодій із препаратами, що можуть метаболізуватися цими ензимами.

Елімінація

Екскреція відбувається, в основному, з калом (61 %). Нирками виводиться 16 % препарату і метаболітів від введеної дози. У дослідах із використанням   радіо активних маркерів сунітініб та його основний активний метаболіт виявляються в плазмі, сечі і калі у 91,5 %, 86,4 %, і 73 % відповідно при введенні препарату. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі і фекаліях, але не були виявлені в плазмі. Кліренс після перорального застосування разової дози препарату  (CL/F) становив 34 - 62 л/год з коливаннями значень між пацієнтами – 40 %.

Фармакокінетика в плазмі

Після перорального застосування однієї дози препарату період напів виведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становить приблизно 40 - 60 год і 80 - 110 год, відповідно. У проміжку доз від 25 до 100 мг площа під фармакокінетичною кривою " концентрація - час" і Cmaxзбільшується пропорційно дозі препарату. При повторному щоденному прийомі сунітінібу за рахунок кумуляції концентрація препарату підвищується у  3 - 4 рази, а його основного метаболіту у 7 - 10 разів.  Рівноважні концентрації сунітінібу та його основного активного метаболіту досягаються протягом 10 - 14 днів. До 14 дня комбіновані концентрації сунітінібу та його основного активного метаболіту в плазмі досягають 62,9 - 101 нг/мл, що є цільовою концентрацією, обчисленої відповідно з даних до клінічних досліджень щодо інгібування рецептора фосфорилювання в умовахin vitroі результатів досліджень з редукції стаз/ріст пухлинin vivo. При повторному щоденному введенні або повторних циклах у досліджуваних дозах не спостерігалося істотних змін у фармакокінетиці сунітінібу та його основного активного метаболіту. У всіх досліджуваних пацієнтів із солідними пухлинами й у здорових добровольців спостерігалася подібна фармакокінетика.

Відповідно до фармакокінетичного популяційного аналізу демографічних даних, немає необхідності змінювати дози залежно від віку, маси тіла, кліренсу креатині ну, раси, статі або шкали ECOG.

 

Дослідження у спеціальних групах

 

Печінкова недостатність

Сунітініб та його основний активний метаболіт здебільшого метаболізується в печінці. Системна експозиція після введення однієї дози Сутенту однакова у пацієнтів з легким (Чайлд-П’ю А) та помірним (Чайлд-П’ю В) ступенем недостатності функції печінки у порівнянні зі здоровими   пацієнтами. Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з тяжким ступінем (Чайлд-П’ю С) недостатності функції печінки.

 

Ниркова недостатність

Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з нирковою недостатністю, у яких рівень креатині ну плазми вдвічі перевищував показники норми. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика Сутенту не змінюється   при кліренсі креатині ну у межах 42 - 347 мл/хв.

 

Електрофізіологічні показники серцевої діяльності

Пролонгація QT- інтервалу була вивчена у пацієнтів віком 20 – 87 років з задавненою формою раку. При терапевтичних концентраціях плазми максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 9,6 мсек. При концентраціях плазми, що вдвічі перевищують терапевтичні максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 15,4 мсек. Моксифлоксацин, який застосовувався для контролю у дозі 400 мг, показав зміну QTсF від вихідного рівня 5,6 мсек. В жодному випадку зміни QT-інтервалу не перевищували другий ступінь
(Grade 2). Не виявлено випадків серцевої аритмії.

 

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості:

Для капсул по 12,5 мг:капсули, що складаються з двох частин, основа з надписом та ковпачок яскраво - оранжевого («шведський оранжевий») кольору. Капсули містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Для капсул по 25 мг:капсули, що складаються з двох частин, матова основа кольору «шведський оранжевий» (яскраво - оранжевий) з надписом, і ковпачок матового карамельного кольору. Капсули містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Для капсул по 50 мг:капсули, що складаються з двох частин, основа з надписом та ковпачок матового карамельного кольору. Капсули містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

 

Термін придатності.2 роки.

 

Умови зберігання.Зберігати недоступному для дітей місці при температурі не вище  25 °С.

 

Упаковка.Флакони з поліетилену високої щільності з кришкою із поліпропілену в картонні коробці. Упаковка містить 30 капсул.

Аклар/ПВХ прозорий блістер, вкритий алюмінієвою фольгою з тепловою лакованою герметуючою прокладкою, що містить  28 (4 х 7) твердих капсул.

 

Категорія відпуску.За рецептом.