Тофаяк(Ксельянз) тофацитиниб 5мг №60

Tofajak – это аналог препарата Xeljanz. Действующее вещество тофацитиниб 5 мг – синтетический лекарственный препарат, который относится к группе ингибиторов янус-киназы. Применяется для лечения средней и тяжелой степени ревматоидного артрита, псориатического артрита, неспецифического язвенного колита, а также профилактики реакции отторжения трансплантата. Помогает уменьшить боль, чувствительность и отек в суставах, уменьшает воспаление. Замедляет прогресирование повреждения костей и суставов. Производитель препарата Tofajak – индийская фармацевтическая компания Cipla.

Склад

діюча речовина: tofacitinib citrate;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тофацитинібу цитрат у перерахунку на тофацитиніб 5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «Pfizer» з одного боку та «JKI 5» – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A29.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тофацитиніб є потужним селективним інгібітором сімейства янус-кіназ (JAK). У ферментних аналізах було показано, що тофацитиніб із високим ступенем селективності інгібує кінази JAK1, JAK2, JAK3 і меншою мірою TyK2. На відміну від них, інші кінази в геномі людини не зазнають впливу тофацитинібу. У клітинах людини тофацитиніб переважно пригнічує передачу сигналів гетеродимерними рецепторами цитокінів, які асоціюються з JAK3 та/або JAK1, із функціональною селективністю щодо рецепторів цитокінів, які передають сигнали через пари кіназ JAK2. Інгібування JAK1 і JAK3 тофацитинібом послаблює передачу сигналів інтерлейкінів (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) та інтерферонів типу I і II, що призводить до модуляції імунної та запальної відповіді.

Фармакодинамічна дія

У пацієнтів із ревматоїдним артритом лікування тофацитинібом протягом періоду до 6 місяців було асоційоване з дозозалежним зниженням кількості циркулюючих клітин природних кілерів, позитивних за рецепторами CD16/56+, причому, за оцінками, максимальне зниження кількості цих клітин відбувалося приблизно через 8–10 тижнів після початку терапії. Ці зміни зазвичай зникали протягом 2–6 тижнів після припинення терапії. Терапія тофацитинібом була асоційована з дозозалежним збільшенням кількості B-клітин. Зміни в кількості циркулюючих Т-лімфоцитів і підгруп Т-лімфоцитів (CD3+, CD4+ і CD8+) були незначними та непостійними.

Після довгострокової терапії (медіанна тривалість лікування тофацитинібом становить приблизно 5 років) кількість CD4+ і CD8+ клітин, як було показано, знижувалася в середньому на 28 і 27 % відповідно, від вихідного рівня. На відміну від спостережуваного зниження після короткочасного дозування, кількість природних клітин-кілерів CD16/56+ збільшувалася на 73 % (медіанне значення) від вихідного рівня. Кількість CD19+ В-клітин не продемонструвала подальшого збільшення після довгострокового лікування тофацитинібом. Усі ці змінені показники в підгрупах лімфоцитів поверталися до вихідного рівня після тимчасового призупинення терапії. Немає жодних доказів причинно-наслідкового зв’язку між кількістю підгруп лімфоцитів і виникненням серйозних або опортуністичних інфекцій чи оперізуючого герпесу (інформацію щодо моніторингу абсолютної кількості лімфоцитів див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Зміни загальних рівнів імуноглобулінів IgG, IgM та IgA в сироватці крові протягом 6-місячного дозування тофацитинібу в пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) були невеликими, не залежали від дози та були подібними до тих, які спостерігалися під час застосування плацебо, що вказує на відсутність системної супресії гуморального імунітету.

Після лікування тофацитинібом у пацієнтів із РА спостерігалося швидке зниження рівня С?реактивного білка (СРБ) у сироватці крові, яке зберігалося протягом усього періоду лікування. Показники рівня СРБ, зміни у яких відмічалися протягом лікування препаратом Ксельянз, не поверталися повністю до вихідного рівня протягом 2 тижнів після припинення терапії, що вказує на більшу тривалість фармакодинамічної активності порівняно з періодом напіввиведення.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний профіль тофацитинібу характеризується швидким всмоктуванням (максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 0,5–1 години), швидким виведенням (період напіввиведення становить ~ 3 години) і дозопропорційним збільшенням системної експозиції. Рівноважні концентрації досягаються протягом 24–48 годин із незначною кумуляцією препарату після застосування два рази на добу.

Абсорбція і розподіл

Тофацитиніб добре всмоктується, його біодоступність при пероральному застосуванні становить 74 %. Застосування тофацитинібу разом із їжею з високим вмістом жиру не призводило до змін значень AUC, тоді як значення Cmax знижувалися на 32 %. У клінічних дослідженнях тофацитиніб застосовували незалежно від прийому їжі.

Після внутрішньовенного введення препарату об’єм розподілу становить 87 л. Приблизно 40 % циркулюючого тофацитинібу зв’язується з білками плазми крові. Тофацитиніб зв’язується переважно з альбуміном і, ймовірно, не зв’язується з a1-кислим глікопротеїном. Тофацитиніб рівномірно розподіляється між еритроцитами й плазмою.

Біотрансформація та виведення

Механізми кліренсу тофацитинібу є такими: приблизно 70 % прийнятої дози препарату метаболізується в печінці та 30 % виводиться нирками в незміненому вигляді. Метаболізм тофацитинібу опосередковується переважно ізоферментом CYP3A4 з незначною участю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні тофацитинібу, міченого радіоактивною міткою, у людини більше 65 % загальної циркулюючої радіоактивності припадало на незмінений тофацитиніб, а решту 35 % було віднесено на рахунок 8 метаболітів, на кожен з яких припадає менше 8 % загальної радіоактивності. Усі метаболіти спостерігалися у тварин і, за прогнозами, вони матимуть менш ніж 10-кратну ефективність порівняно з незміненим тофацитинібом стосовно інгібування JAK1/3. Жодних доказів стереоконверсії в зразках у людини виявлено не було. Фармакологічна активність тофацитинібу пов’язана з вихідною молекулою. In vitro тофацитиніб є субстратом для гена множинної лікарської резистентності-1 (MDR1), але не для білка резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1/1B3) або транспортерів органічних катіонів (OCT1/2).

Фармакокінетика в пацієнтів

Ферментативна активність ізоферментів системи CYP у пацієнтів із РА знижується через хронічне запалення. У пацієнтів із РА кліренс тофацитинібу при пероральному застосуванні не змінюється із часом, що вказує на те, що терапія тофацитинібом не нормалізує активність ізоферментів системи CYP.

Популяційний фармакокінетичний (ФК) аналіз у пацієнтів із РА продемонстрував, що системна експозиція (AUC) тофацитинібу при межових значеннях діапазону маси тіла (40 кг; 140 кг) була аналогічною (із відхиленнями в межах 5 %) до такої в пацієнта з масою тіла 70 кг. За оцінками, у літніх пацієнтів віком 80 років значення AUC були менш ніж на 5 % вищими порівняно з такими значеннями в пацієнтів віком у середньому 55 років. У жінок оціночні значення AUC були на 7 % нижчими порівняно із відповідними показниками у чоловіків. Наявні дані також указують, що немає істотних відмінностей у значеннях AUC тофацитинібу в пацієнтів європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас. Спостерігався приблизно лінійний зв’язок між масою тіла та об’ємом розподілу, що призводило до вищих значень максимальної концентрації (Cmax) і нижчих значень залишкової концентрації (Cmin) у пацієнтів із невеликою масою тіла. Однак така відмінність не вважається клінічно значущою. Міжіндивідуальна варіабельність (коефіцієнт варіації у відсотках) для значень AUC тофацитинібу оцінювалася приблизно у 27 %.

Результати популяційного ФК аналізу у пацієнтів із активним псоріатичним артритом, а також із виразковим колітом чи анкілозуючим спонділітом помірного або тяжкого ступеню узгоджувалися з такими у пацієнтів із РА.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із легкою (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) і тяжкою (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) нирковою недостатністю значення AUC були відповідно на 37 %, 43 % і 123 % вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) вплив діалізу на загальний кліренс тофацитинібу був відносно невеликим. Після однократного застосування дози 10 мг середнє значення AUC у пацієнтів із ТСНН, визначене на основі концентрацій, виміряних у день без діалізу, було приблизно на 40 % (90 % ДІ: 1,5–95 %) вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У клінічних дослідженнях тофацитиніб не оцінювали в пацієнтів із вихідним значенням кліренсу креатиніну (розрахованим за формулою Кокрофта – Голта) менше 40 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

У пацієнтів із легкою (класу А за класифікацією Чайлда – П’ю) та помірною (класу B за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю значення AUC збільшувалися на 3 % та 65 % відповідно, порівняно із такими у пацієнтів із нормальною функцією печінки. У клінічних дослідженнях тофацитиніб не оцінювали в пацієнтів із тяжкою (класу C за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування») або в пацієнтів із позитивним результатом тесту на гепатит B або гепатит C під час скринінгу.

Взаємодії

Тофацитиніб не є інгібітором або індуктором ізоферментів системи CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4) і не є інгібітором ізоформ уридиндифосфат­глюкуронілтрансферази (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7). Тофацитиніб не є інгібітором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 або білка множинної лікарської резистентності у клінічно значущих концентраціях.

Пацієнти дитячого віку

Фармакокінетика в дітей з ювенільним ідіопатичним артритом

Дані популяційного фармакокінетичного аналізу, заснованого на результатах застосування тофацитинібу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 5 мг два рази на добу й тофацитинібу у формі розчину для перорального застосування в еквівалентній дозі, розрахованій на основі маси тіла, два рази на добу вказують, що в пацієнтів з ЮІА кліренс та об’єм розподілу тофацитинібу зменшуються зі зменшенням маси тіла. Наявні дані свідчать про відсутність клінічно значущих відмінностей в експозиції тофацитинібу (AUC) залежно від віку, расової приналежності, статі, типу пацієнта або вихідного ступеня тяжкості захворювання. Міжіндивідуальна варіабельність (коефіцієнт варіації, %) для значень (AUC) оцінювалася приблизно у 24 %.

Показання

Ревматоїдний артрит

Тофацитиніб у комбінації з метотрексатом (MTX) показаний для лікування активного ревматоїдного артриту (РА) помірного й тяжкого ступеня в дорослих пацієнтів, які мали недостатню відповідь на один або декілька протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання (DMARD), або в яких спостерігається непереносимість цих препаратів. Тофацитиніб можна призначати як монотерапію в разі непереносимості MTX або недоцільності лікування MTX (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Псоріатичний артрит

Тофацитиніб у комбінації з MTX показаний для лікування активного псоріатичного артриту (ПсА) у дорослих пацієнтів, які мали недостатню відповідь на попередню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (DMARD), або непереносимість.

Анкілозуючий спондиліт

Тофацитиніб показаний для лікування дорослих пацієнтів із активним анкілозуючим спондилітом (АС), у яких не була досягнута належна відповідь на стандартну терапію.

Виразковий коліт

Тофацитиніб показаний для лікування дорослих пацієнтів з активним виразковим колітом (ВК) помірного або тяжкого ступеня, у яких спостерігалася недостатня відповідь на стандартну терапію чи терапію біологічними препаратами, втрата відповіді на лікування цими препаратами або їх непереносимість.

Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА)

Тофацитиніб показаний для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (поліартриту з позитивним [RF+] або негативним [RF-] результатом тесту на ревматоїдний фактор і поширеного олігоартриту) у пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг, які мали недостатню відповідь на попередню терапію DMARD.

Тофацитиніб можна застосовувати в комбінації з МТХ або як монотерапію в разі непереносимості МТХ або якщо продовження застосування МТХ є недоцільним.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Активна форма туберкульозу (ТБ), серйозні інфекції, такі як сепсис, або опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжка печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність і лактація (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на фармакокінетику (ФК) тофацитинібу

Оскільки тофацитиніб метаболізується ізоферментом CYP3A4, імовірне виникнення взаємодій із лікарськими засобами, які пригнічують або індукують CYP3A4. Експозиція тофацитинібу збільшується в разі одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом) або коли одночасне застосування одного чи декількох лікарських засобів (наприклад, флуконазолу) призводить як до помірного пригнічення CYP3A4, так і до потужного пригнічення CYP2C19 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Експозиція тофацитинібу зменшується в разі одночасного застосування з потужними індукторами ізоферментів системи CYP (наприклад, рифампіцином). Малоймовірно, що інгібітори CYP2C19 окремо або Р-глікопротеїну істотно змінюватимуть ФК тофацитинібу.

Одночасне застосування з кетоконазолом (потужним інгібітором CYP3A4), флуконазолом (помірним інгібітором CYP3A4 і потужним інгібітором CYP2C19), такролімусом (помірним інгібітором CYP3A4) і циклоспорином (помірним інгібітором CYP3A4) підвищувало значення AUC тофацитинібу, тоді як рифампіцин (потужний індуктор ізоферментів системи CYP) знижував значення AUC тофацитинібу. Одночасне застосування тофацитинібу з потужними індукторами ізоферментів системи CYP (наприклад, рифампіцином) може призвести до втрати або зниження клінічної відповіді. Одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 з тофацитинібом не рекомендується. Одночасне застосування з кетоконазолом і флуконазолом призводило до підвищення значень Cmax тофацитинібу, тоді як такролімус, циклоспорин і рифампіцин знижували значення Cmax тофацитинібу. Одночасне застосування з MTX у дозі 15–25 мг один раз на тиждень не впливало на ФК тофацитинібу в пацієнтів із РА (див. рисунок 1).

Рисунок 1. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику тофацитинібу

 

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Інгібітор CYP3A

Кетоконазол

Інгібітор CYP3A та CYP2C19

Флуконазол

Індуктор CYP

Рифампіцин

Метотрексат

Такролімус

Циклоспорин

Дозу тофацитинібу слід зменшити а

Дозу тофацитинібу слід зменшити а

Ефективність може знизитися

Коригування дози не потрібне

Одночасного застосування тофацитинібу

з такролімусом слід уникати

Одночасного застосування тофацитинібу

з циклоспорином слід уникати

Відношення стосовно контрольної групи

Супутній

лікарський засіб

ФК

Відношення та 90%-й ДІ

Рекомендації

Примітка: Під контрольною групою маються на увазі пацієнти, які отримували лише тофацитиніб.

• ;а Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг два рази на добу пацієнтам, які отримували дозу 10 мг два рази на добу. Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг один раз на добу пацієнтам, які отримували дозу 5 мг два рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потенційна здатність тофацитинібу впливати на ФК інших лікарських засобів

Одночасне застосування тофацитинібу не впливало на ФК пероральних контрацептивів – левоноргестрелу й етинілестрадіолу – у здорових жінок-добровольців.

У пацієнтів із РА одночасне застосування тофацитинібу з МТХ у дозі 15–25 мг один раз на тиждень знижувало значення AUC і Cmax МТХ на 10 і 13 % відповідно. Ступінь зниження експозиції МТХ не вимагає зміни індивідуально підібраної дози МТХ.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Особливості щодо застосування

Застосування пацієнтам віком старше 65 років

Враховуючи підвищений ризик виникнення серйозних інфекцій, інфаркту міокарда й злоякісних новоутворень у разі застосування тофацитинібу пацієнтам старше 65 років, тофацитиніб слід застосовувати таким пацієнтам лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування (див. додаткову інформацію нижче).

Застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами

Застосування тофацитинібу в комбінації з біологічними препаратами, такими як антагоністи фактора некрозу пухлини (ФНП), антагоністи інтерлейкіну (IL)-1R, антагоністи IL-6R, моноклональні антитіла до CD20, антагоністи IL?17, антагоністи IL?12/IL?23, антиінтегрини, селективні модулятори костимуляції та потужні імунодепресанти, такі як азатіоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин і такролімус, не вивчалося, тому слід уникати таких комбінацій у зв’язку з можливістю посилення імуносупресії та підвищеним ризиком розвитку інфекцій.

У клінічних дослідженнях щодо показання РА спостерігалася більш висока частота виникнення побічних реакцій при застосуванні комбінації тофацитинібу з MTX порівняно з монотерапією тофацитинібом.

Застосування тофацитинібу в комбінації з інгібіторами фосфодіестерази 4 не вивчалося в клінічних дослідженнях із застосуванням тофацитинібу.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися серйозні ускладнення у вигляді ВТЕ, включно з тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА), деякі з випадків були летальними, і тромбозу глибоких вен (ТГВ). У рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево?судинних ускладнень спостерігався дозозалежний підвищений ризик розвитку ВТЕ під час застосування тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

У пошуковому ретроспективному аналізі в межах цього дослідження, проведеному за участю пацієнтів із відомими факторами ризику ВТЕ, випадки настання ВТЕ в подальшому спостерігалися частіше в пацієнтів, які отримували тофацитиніб і в яких через 12 місяців терапії рівень D-димера був у два рази вище верхньої межі норми (≥ 2 × ВМН), порівняно з пацієнтами з рівнем D-димера < 2 × ВМН; ця тенденція не спостерігалась у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП. Інтерпретація обмежується низькою кількістю подій ВТЕ та обмеженими результатами аналізів на D?димер (який оцінювався лише на вихідному рівні, через 12 місяців і наприкінці дослідження). У пацієнтів, які не мали ВТЕ під час дослідження, середні рівні D-димера були значущо знижені на 12-му місяці порівняно з вихідним рівнем у всіх групах терапії. Однак рівні D-димера ≥ 2 × ВМН на 12-му місяці спостерігалися приблизно в 30 % пацієнтів без подальших подій ВТЕ, що вказує на обмежену специфічність аналізу на D?димер у цьому дослідженні.

Тофацитиніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із відомими факторами ризику ВТЕ незалежно від показань і застосовуваної дози.

Тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу для підтримувальної терапії не рекомендується застосовувати пацієнтам із виразковим колітом (ВК), у яких є відомі фактори ризику ВТЕ, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фактори ризику ВТЕ охоплюють попередні події ВТЕ; до груп ризику належать пацієнти, які перенесли серйозну операцію, іммобілізацію, інфаркт міокарда (протягом попередніх 3 місяців), серцеву недостатність; пацієнти, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви або замісну гормональну терапію; пацієнти зі спадковими порушеннями згортання крові; пацієнти зі злоякісними новоутвореннями. Слід також ураховувати додаткові фактори ризику ВТЕ, як-от вік, ожиріння (ІМТ ≥ 30), цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, куріння. Під час терапії тофацитинібом слід періодично виконувати повторне обстеження пацієнтів для оцінки ризику ВТЕ.

Пацієнтам із РА та з відомими факторами ризику ВТЕ слід виконати аналіз для визначення рівня D-димера приблизно через 12 місяців після початку терапії. Якщо результат тесту на D-димер становить ≥ 2 × ВМН, то перш ніж прийняти рішення про продовження терапії тофацитинібом, слід переконатися, що клінічна користь такої терапії перевищує її ризики.

Пацієнтам з ознаками й симптомами ВТЕ слід негайно виконати обстеження та в разі підозри на ВТЕ припинити застосування тофацитинібу незалежно від дози чи показання, за яким він застосовувався.

Серйозні інфекції

Повідомлялося про серйозні й іноді летальні інфекції, спричинені бактеріальними, мікобактеріальними, інвазивними грибковими, вірусними або іншими умовно патогенними (опортуністичними) мікроорганізмами, у пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом. Ризик опортуністичних інфекцій вищий в азіатському географічному регіоні (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримують кортикостероїди, можуть бути схильними до виникнення інфекцій.

Не слід розпочинати терапію тофацитинібом пацієнтам з активними інфекціями, зокрема локалізованими.

Перед початком терапії слід ретельно зважити ризики й користь від застосування лікарського засобу пацієнтам:

• з рецидивуючими інфекціями;
• з наявністю в анамнезі серйозних або опортуністичних інфекцій;
• які проживали в районах ендемічних мікозів або подорожували до них;
• які мають супутні захворювання, що можуть робити пацієнтів більш схильними до розвитку інфекцій.

Під час та після терапії тофацитинібом слід ретельно спостерігати за пацієнтами для раннього виявлення ознак і симптомів інфекції. Якщо в пацієнта розвивається серйозна інфекція, опортуністична інфекція або сепсис, терапію цим препаратом слід тимчасово призупинити. Пацієнту, в якого під час терапії тофацитинібом розвивається нова інфекція, потрібно негайно виконати повне діагностичне обстеження, яке підходить для пацієнтів з ослабленим імунітетом, розпочати відповідну антимікробну терапію та ретельно спостерігати за станом такого пацієнта.

Оскільки в людей похилого віку та в популяції хворих на цукровий діабет загалом частота випадків виникнення інфекцій підвищується, слід з обережністю застосовувати препарат під час лікування людей похилого віку й пацієнтів з діабетом (див. розділ «Побічні реакції»). Можливість застосування тофацитинібу пацієнтам віком понад 65 років слід розглядати лише в разі відсутності належних альтернативних методів терапії.

Ризик інфікування може підвищуватися зі збільшенням ступеня лімфопенії, тому під час оцінювання індивідуального ризику виникнення інфекції в пацієнта слід ураховувати дані щодо кількості лімфоцитів. Критерії припинення терапії та виконання моніторингу при лімфопенії наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Туберкульоз

Перед початком терапії слід ретельно зважити ризики й користь від застосування препарату пацієнтам:

• які були в контакті із хворим на туберкульоз;
• які проживали в районах ендемічного туберкульозу або подорожували до них.

Перед початком застосування тофацитинібу та під час його застосування (з інтервалами, зазначеними у відповідних рекомендаціях) пацієнтам слід виконувати обстеження і аналізи для виявлення латентної або активної інфекції.

Пацієнти з латентним туберкульозом, у яких був отриманий позитивний результат аналізу, перед початком застосування тофацитинібу мають пройти курс стандартної антимікобактеріальної терапії.

Доцільність протитуберкульозної терапії перед застосуванням тофацитинібу також слід розглянути для пацієнтів із негативним результатом тесту на туберкульоз, але в яких в анамнезі був латентний або активний туберкульоз і немає підтвердження того, що пацієнт пройшов належний курс лікування, або для пацієнтів, у яких результат тесту негативний, але присутні фактори ризику інфікування туберкульозом. Рекомендується проконсультуватися з медичним працівником, який має досвід лікування туберкульозу, щоб допомогти прийняти рішення про доцільність початку протитуберкульозної терапії для кожного конкретного пацієнта. Потрібно ретельно відстежувати ознаки й симптоми розвитку туберкульозу, зокрема в пацієнтів, у яких до початку терапії був отриманий негативний результат тесту на латентну туберкульозну інфекцію.

Реактивація вірусної інфекції

У клінічних дослідженнях тофацитинібу спостерігалися випадки реактивації вірусних інфекцій і випадки реактивації вірусу герпесу (наприклад, оперізуючого герпесу). Серед пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом, захворюваність на оперізуючий герпес підвищується в таких підгрупах:

• пацієнти з Японії або Кореї;
• пацієнти з абсолютною кількістю лейкоцитів менше 1000 клітин/мм3 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);
• пацієнти із довготривалим ревматоїдним артритом, які раніше отримували два або більше біологічних протиревматичних препарати, що модифікують перебіг захворювання (DMARD);
• пацієнти, які отримували цей препарат у дозі 10 мг два рази на добу.

Вплив тофацитинібу на реактивацію хронічного вірусного гепатиту невідомий. Пацієнти з позитивним результатом скринінгового тесту на гепатит B або C не допускалися до участі в клінічних дослідженнях. Перед початком і під час терапії тофацитинібом слід виконувати скринінгове обстеження на вірусний гепатит відповідно до клінічних рекомендацій.

Серйозні несприятливі серцево-судинні події (включно з інфарктом міокарда)

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися серйозні несприятливі серцево-судинні події (major adverse cardiovascular events, MACE).

У рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево?судинних ускладнень спостерігалося підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда під час застосування тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам віком понад 65 років, пацієнтам, які курять або курили в минулому, а також пацієнтам з іншими факторами ризику серцево-судинних ускладнень тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання

Тофацитиніб може впливати на здатність організму перешкоджати розвитку злоякісних новоутворень.

У рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево?судинних ускладнень спостерігалося підвищення частоти виникнення злоякісних новоутворень (за винятком немеланомного раку шкіри), особливо раку легень і лімфоми, під час застосування тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП (див. розділ «Побічні реакції»).

Рак легень і лімфома в пацієнтів, які отримували тофацитиніб, також спостерігалися в інших клінічних дослідженнях і в післяреєстраційний період.

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися інші злоякісні новоутворення в клінічних дослідженнях і в післяреєстраційний період, зокрема, серед іншого, рак молочної залози, меланома, рак передміхурової залози та рак підшлункової залози.

Пацієнтам віком понад 65 років, пацієнтам, які курять або курили в минулому, а також пацієнтам з іншими факторами ризику злоякісних новоутворень (наприклад із наявними злоякісними новоутвореннями або злоякісними новоутвореннями в анамнезі, крім успішно вилікуваного немеланомного раку шкіри) тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування.

Немеланомний рак шкіри

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися випадки розвитку немеланомного раку шкіри (НМРШ). Ризик виникнення НМРШ може бути вищим у пацієнтів, які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, ніж у пацієнтів, які отримують тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу. Рекомендується періодично проводити огляд шкіри пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку раку шкіри (див. розділ «Побічні реакції»).

Інтерстиціальна хвороба легень

Також рекомендується з обережністю застосовувати цей лікарський засіб пацієнтам з хронічними захворюваннями легень в анамнезі, оскільки вони можуть бути більш схильними до розвитку інфекцій. Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень (деякі з них мали летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у клінічних дослідженнях щодо показання РА і в післяреєстраційний період, хоча роль інгібування янус-кіназ (JAK) у цих випадках невідома. Відомо, що пацієнти азійського походження з РА мають вищий ризик розвитку інтерстиціальної хвороби легень, тому застосовувати цей препарат таким пацієнтам слід з обережністю.

Перфорація стінок шлунково-кишкового тракту

У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки перфорації стінок шлунково-кишкового тракту, хоча роль інгібування JAK у цих випадках невідома. Тофацитиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, у яких може бути підвищений ризик перфорації стінок шлунково-кишкового тракту (наприклад, пацієнтам із дивертикулітом в анамнезі; пацієнтам, які одночасно отримують кортикостероїди та/або нестероїдні протизапальні препарати). Пацієнтам, у яких з’явилися нові ознаки й симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, слід негайно виконати обстеження для раннього виявлення перфорації стінок шлунково-кишкового тракту.

Печінкові ферменти

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти випадків підвищення рівня печінкових ферментів у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережністю розглядати питання про початок терапії тофацитинібом у пацієнтів із підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ), особливо на тлі одночасного застосування потенційно гепатотоксичних лікарських засобів, як-от метотрексат. Після початку терапії рекомендується здійснювати рутинний моніторинг біохімічних показників функції печінки і якнайшвидше з’ясувати причини будь-якого спостережуваного підвищення рівня печінкових ферментів для виявлення можливих випадків медикаментозного ураження печінки. Якщо є підозра на медикаментозне ураження печінки, застосування тофацитинібу слід припинити, доки цей діагноз не буде виключено.

Гіперчутливість

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки виникнення реакцій гіперчутливості, пов’язані із застосуванням тофацитинібу. Алергічні реакції включали ангіоневротичний набряк і кропив’янку; виникали серйозні реакції. У разі виникнення будь-якої серйозної алергічної або анафілактичної реакції застосування тофацитинібу слід негайно припинити.

Лабораторні параметри

Лімфоцити

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти виникнення лімфопенії порівняно з плацебо. Кількість лімфоцитів менше 750 клітин/мм3 була асоційована з підвищеною частотою виникнення серйозних інфекцій. Рекомендується не починати та не продовжувати терапію тофацитинібом пацієнтам, у яких підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів становить менше 750 клітин/мм3. Кількість лімфоцитів слід контролювати на вихідному рівні та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від кількості лімфоцитів див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Нейтрофіли

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти виникнення нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 2000 клітин/мм3) порівняно з плацебо. Не рекомендується розпочинати терапію тофацитинібом дорослим пацієнтам із абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) менше 1000 клітин/мм3 та пацієнтам дитячого віку з АКН менше 1200 клітин/мм3. АКН слід контролювати на вихідному рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від рівня АКН (див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Гемоглобін

Терапія тофацитинібом була асоційована зі зниженням рівня гемоглобіну. Не рекомендується розпочинати терапію тофацитинібом дорослим пацієнтам із рівнем гемоглобіну менше 9 г/дл і пацієнтам дитячого віку з рівнем гемоглобіну менше 10 г/дл. Рівень гемоглобіну слід контролювати на вихідному рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від рівня гемоглобіну див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Моніторинг рівня ліпідів

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням рівнів ліпідів, як-от загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Максимальний ефект зазвичай спостерігався протягом 6 тижнів після початку терапії. Оцінку ліпідного профілю потрібно виконувати через 8 тижнів після початку терапії тофацитинібом. Лікування гіперліпідемії слід проводити відповідно до клінічних рекомендацій. Підвищені рівні загального холестерину та холестерину ЛПНЩ, асоційовані з тофацитинібом, можна зменшити до рівня, який був до початку терапії препаратом Ксельянз, за допомогою застосування статинів.

Вакцинація

Перед початком терапії тофацитинібом усім пацієнтам, особливо пацієнтам із поліартикулярною формою ювенільного ідіопатичного артриту, рекомендується виконати всі щеплення відповідно до чинних рекомендацій щодо імунізації. Є рекомендації не застосовувати живі вакцини одночасно з тофацитинібом. Під час прийняття рішення про застосування живих вакцин перед початком терапії тофацитинібом слід брати до уваги наявну раніше імуносупресію в пацієнта.

Доцільність профілактичного щеплення проти оперізуючого герпесу слід розглядати відповідно до рекомендацій щодо вакцинації. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із довготривалим ревматоїдним артритом, які раніше отримували два або більше біологічних DMARD. Якщо прийнято рішення про застосування живої вакцини проти оперізуючого герпесу, її слід призначати лише пацієнтам із відомою наявністю вітряної віспи в анамнезі або пацієнтам, які є серопозитивними щодо вірусу вітряної віспи (VZV). Якщо анамнез вітряної віспи вважається сумнівним або недостовірним, рекомендується виконати тест на антитіла до VZV.

Вакцинацію живими вакцинами слід виконувати щонайменше за 2 тижні, але бажано за 4 тижні до початку терапії тофацитинібом або відповідно до чинних рекомендацій щодо вакцинації та сумісності вакцин з імуномодулюючими лікарськими засобами. Наразі немає даних щодо вторинної передачі інфекції через живі вакцини пацієнтам, які отримують тофацитиніб.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тотальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози й галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну таблетку, тобто практично не містить натрію.

З метою інформування про ризики, пов’язані із застосуванням тофацитинібу, та надання рекомендацій щодо зменшення цих ризиків за допомогою належного моніторингу і управління, для лікаря і пацієнта розроблені відповідні навчальні матеріали.

За посиланням https://www.pfizer.ua/2216 знаходиться інформаційна Пам’ятка для пацієнта, яку рекомендується заповнити і показувати лікарю.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Стандартних і належним чином контрольованих досліджень застосування тофацитинібу вагітним жінкам не проводилось. Було показано, що тофацитиніб спричиняє тератогенні ефекти в щурів і кроликів і впливає на пологи, а також пери/постнатальний розвиток потомства.

Як запобіжний захід застосування тофацитинібу під час вагітності протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для жінок

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати належні засоби контрацепції під час терапії тофацитинібом і протягом щонайменше 4 тижнів після приймання останньої дози.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється тофацитиніб із грудним молоком у людини. Не можна виключити ризик для немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні. Тофацитиніб виділявся з молоком у щурів у період лактації. Як запобіжний захід, застосування тофацитинібу під час годування груддю протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Репродуктивна функція

Формальних досліджень потенціалу впливу цього лікарського засобу на фертильність у людини не проводилося. У щурів тофацитиніб спричиняв порушення фертильності в самок, але не в самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Тофацитиніб не впливає або майже не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Розпочинати й проводити терапію слід під контролем медичного працівника з досвідом діагностування та лікування захворювань, для лікування яких призначений тофацитиніб.

Дози

Ревматоїдний артрит і псоріатичний артрит

Рекомендована доза становить по одній таблетці, вкритій плівковою оболонкою, 5 мг два рази на добу щоденно; цю дозу не можна перевищувати.

У разі застосування в комбінації з MTX корекція дози не потрібна.

Анкілозуючий спондиліт

Рекомендована доза тофацитинібу становить 5 мг два рази на добу.

Виразковий коліт

Індукційна терапія

Для індукування відповіді рекомендована доза становить 10 мг перорально два рази на добу протягом 8 тижнів.

Пацієнтам, у яких не спостерігається належна терапевтична відповідь до 8-го тижня, індукційну дозу 10 мг два рази на добу можна подовжити ще на 8 тижнів (тобто загалом 16 тижнів), а потім застосовують дозу 5 мг два рази на добу як підтримувальну терапію. Будь-якому пацієнтові, у якого до тижня 16 не з’явилися ознаки позитивного терапевтичного ефекту, індукційну терапію тофацитинібом слід припинити.

Підтримувальна терапія

Рекомендована доза тофацитинібу як підтримувальної терапії становить 5 мг перорально два рази на добу.

Тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу для підтримувальної терапії не рекомендується застосовувати пацієнтам із ВК, у яких є відомі фактори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Для пацієнтів із ВК, у яких немає підвищеного ризику розвитку ВТЕ (див. розділ «Особливості застосування»), можна розглянути можливість застосування тофацитинібу в дозі 10 мг перорально два рази на добу, якщо в пацієнта спостерігалося зниження відповіді на тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу й не було відповіді на альтернативні препарати для лікування виразкового коліту, як-от інгібітори фактора некрозу пухлини (інгібітори ФНП). Тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу як підтримувальну терапію слід застосовувати протягом найкоротшого можливого періоду. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, потрібну для підтримання відповіді.

Пацієнтам, які відповіли на терапію тофацитинібом, дозу кортикостероїдів можна зменшити та/або припинити застосування кортикостероїдів відповідно до стандартів лікування.

Поновлення терапії при ВК

Якщо терапію було перервано, можна розглянути можливість поновлення лікування тофацитинібом. Якщо спостерігалася втрата відповіді, можна розглянути доцільність повторного курсу індукційної терапії тофацитинібом у дозі 10 мг два рази на добу. Період, на який призупиняли терапію в клінічних дослідженнях, тривав до 1 року. Ефективність може бути відновлена через 8 тижнів терапії в дозі 10 мг два рази на добу.

Поліартикулярний ЮІА (діти з масою тіла ≥ 40 кг)

Тофацитиніб можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з MTX.

Рекомендована доза тофацитинібу в лікарській формі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, для пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг становить 5 мг два рази на добу.

Пацієнтам дитячого віку із масою тіла < 40 кг слід застосовувати інші лікарські форми тофацитинібу (розчин для перорального застосування).

Тимчасове призупинення та повне припинення застосування препарату дорослим і дітям

Якщо в пацієнта виникла серйозна інфекція, терапію тофацитинібом слід тимчасово призупинити, доки не буде досягнутий контроль інфекції.

Призупинення дозування може бути потрібне для лікування дозозалежних відхилень від норми за результатами лабораторних аналізів, зокрема лімфопенії, нейтропенії та анемії. Як показано в таблицях 1, 2 і 3 нижче, рекомендації щодо тимчасового призупинення застосування лікарського засобу або остаточного припинення терапії залежать від ступеня тяжкості відхилень від норми за результатами лабораторних аналізів (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендується не починати дозування препарату пацієнтам, у яких абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) становить менше 750 клітин/мм3.

Таблиця 1. Низька абсолютна кількість лімфоцитів

Низька абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторне значення (клітин/мм3)	Рекомендації
АКЛ понад або дорівнює 750	Дозу слід залишити на поточному рівні.
АКЛ 500–750	У разі стійкого зниження показника у зазначеному діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) слід зменшити дозу або призупинити терапію. Пацієнтам, які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, дозу слід зменшити до 5 мг тофацитинібу два рази на добу. Пацієнтам, які отримують тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, застосування препарату слід призупинити. Коли АКЛ перевищить значення 750 клітин, терапію слід поновити з урахуванням клінічної картини.
АКЛ менше 500	Якщо таке лабораторне значення підтверджується повторним тестуванням, виконаним протягом 7 днів після попереднього аналізу, терапію препаратом Ксельянз слід припинити.

Рекомендується не починати терапію дорослим пацієнтам, у яких абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) становить менше 1000 клітин/мм3. Рекомендується не починати терапію дітям, у яких АКН становить менше 1200 клітин/мм3.

Таблиця 2. Низька абсолютна кількість нейтрофілів

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторне значення (клітин/мм3)	Рекомендації
АКН понад 1000	Дозу слід залишити на поточному рівні.
АКН 500–1000	У разі стійкого зниження показника у зазначеному діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) слід зменшити дозу або призупинити терапію. Пацієнтам, які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, дозу слід зменшити до 5 мг тофацитинібу два рази на добу. Пацієнтам, які отримують тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, застосування препарату слід призупинити. Коли АКН перевищить значення 1000 клітин, терапію слід поновити з урахуванням клінічної картини.
АКН менше 500	Якщо таке лабораторне значення підтверджується повторним тестуванням, виконаним протягом 7 днів після попереднього аналізу, терапію препаратом Ксельянз слід припинити.

Рекомендується не починати терапію дорослим пацієнтам, у яких рівень гемоглобіну становить нижче 9 г/дл. Рекомендується не починати терапію дітям, у яких рівень гемоглобіну становить нижче 10 г/дл.

Таблиця 3. Низький рівень гемоглобіну

Низький рівень гемоглобіну (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторне значення (г/дл)	Рекомендації
Рівень знижується не більше ніж на 2 г/дл і становить не менше 9,0 г/дл	Дозу слід залишити на поточному рівні.
Рівень знижується більше ніж на 2 г/дл або становить менше 8,0 г/дл (що підтверджується повторним тестуванням)	Дозування слід призупинити, доки рівень гемоглобіну не нормалізується.

Взаємодії

Загальну добову дозу тофацитинібу слід зменшити вдвічі пацієнтам, які отримують потужні інгібітори ізоферменту 3A4 системи цитохрому P450 (CYP) (наприклад, кетоконазол), а також пацієнтам, які одночасно отримують 1 або кілька лікарських засобів, що спричиняють як помірне інгібування CYP3A4, так і потужне інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а саме:

• Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг один раз на добу пацієнтам, які отримують дозу 5 мг два рази на добу (це стосується і дорослих, і дітей).
• Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг два рази на добу пацієнтам, які отримують дозу 10 мг два рази на добу (дорослим пацієнтам).

Стосується тільки дітей: наявні дані свідчать про те, що клінічне покращення спостерігається протягом 18 тижнів після початку терапії тофацитинібом. Для пацієнтів, у яких протягом цього періоду не спостерігається клінічного покращення, слід розглянути доцільність продовження терапії, але з ретельним зважуванням усіх переваг і ризиків.

Припинення терапії при анкілозуючому спондиліті

Наявні дані свідчать про те, що клінічне покращення при АС спостерігається протягом 16 тижнів після початку терапії тофацитинібом. Для пацієнтів, у яких протягом цього періоду не спостерігається клінічного покращення, слід розглянути доцільність продовження терапії, але з ретельним зважуванням усіх переваг і ризиків.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Пацієнтам віком 65 років і старше корекція дози не потрібна. Дані щодо застосування препарату пацієнтам віком старше 75 років наразі обмежені. Рекомендації щодо застосування пацієнтам віком старше 65 років див. у розділі «Особливості застосування».

Печінкова недостатність

Таблиця 4. Корекція дози при печінковій недостатності

Категорія печінкової недостатності	Класифікація	Корекція дози таблеток різних дозувань при печінковій недостатності
Легкий ступінь	Клас A за шкалою Чайлда – П’ю	Корекція дози не потрібна.
Помірний ступінь	Клас B за шкалою Чайлда – П’ю	Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції печінки рекомендована доза становить 5 мг два рази на добу. Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормальній функції печінки рекомендована доза становить 10 мг два рази на добу.
Тяжкий ступінь	Клас C за шкалою Чайлда – П’ю	Тофацитиніб протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Таблиця 5. Корекція дози при нирковій недостатності

Категорія ниркової недостатності	Кліренс креатиніну	Корекція дози таблеток різних дозувань при нирковій недостатності
Легкий ступінь	50–80 мл/хв	Корекція дози не потрібна.
Помірний ступінь	30–49 мл/хв	Корекція дози не потрібна.
Тяжкий ступінь (включно з пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі)	< 30 мл/хв	Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендована доза становить 5 мг два рази на добу. Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендована доза становить 10 мг два рази на добу. Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю повинні отримувати зменшену дозу навіть після завершення гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування тофацитинібу дітям віком до 2 років із поліартикулярним ЮІА не оцінювалися. Дані відсутні.

Безпека та ефективність застосування тофацитинібу дітям віком до 18 років у випадку застосування за іншими показаннями (наприклад, у разі виразкового коліту) не оцінювалися. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Тофацитиніб застосовують перорально під час їди або незалежно від прийому їжі.

Для пацієнтів із ускладненим ковтанням таблетки тофацитинібу можна подрібнити й дати проковтнути з водою. 

Діти.

Застосування препарату Ксельянз у формі таблеток у дозуванні 5 мг, для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (поліартриту з позитивним [RF+] або негативним [RF-] результатом тесту на ревматоїдний фактор і поширеного олігоартриту) можливе лише для пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу пацієнтам дитячого віку за іншими показаннями, крім активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (поліартриту з позитивним [RF+] або негативним [RF-] результатом тесту на ревматоїдний фактор і поширеного олігоартриту), не встановлені.

Передозування

У разі передозування рекомендується відстежувати в пацієнта ознаки й симптоми побічних реакцій. Специфічного антидота на випадок передозування тофацитинібу не існує. Показане симптоматичне й підтримувальне лікування.

Дані фармакокінетики під час однократного застосування доз до 100 мг включно у здорових добровольців вказують на те, що слід очікувати, що понад 95 % введеної дози буде виведено протягом 24 годин.

Побічні ефекти

Резюме профілю безпеки

Ревматоїдний артрит

Найчастішими серйозними побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні довгострокової безпеки у всієї популяції пацієнтів, яким показаний цей препарат, найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування тофацитинібу, були пневмонія (1,7 %), оперізуючий герпес (0,6 %), інфекції сечовивідних шляхів (0,4 %), флегмона (0,4 %), дивертикуліт (0,3 %) та апендицит (0,2 %). Серед опортуніс­тичних інфекцій, зареєстрованих під час застосування тофацитинібу, були туберкульоз та інші мікобактеріальні інфекції, криптококоз, гістоплазмоз, кандидоз ст