Трастива (Trustiva) (тенофовир+фавиренз+эмтрицитабин) №30

Препарат Trustiva (Atripla) может назначаться пациентам с диагнозом ВИЧ-1, кто уже получал другое медикаментозное лечение. Trustiva применяется как монопрепарат, так как в своем составе содержит сразу 3 активных компонента: эфавиренц 600, эмтрицитабин 200 и тенофовир дизопроксил фурмат 300. Вместе эти вещества ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 и как следствие разрушают цепочку вирусной ДНК. Выпускается в форме таблеток. Производитель препарата Trustiva - индийская компания Hetero.

Склад

діюча речовина: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка містить 600 мг ефавіренцу, 200 мг емтрицитабіну, 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, барвник «Опадрай ІІ розовий 85F94172» (склад: поліетиленгліколь (макрогол), спирт полівініловий, 1 заліза червоний (Е 172), оксид заліза чорний (Е 172).

Лікарська форма

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, розового кольору, капсулоподібної форми з гравіруванням «Н» з одного боку і «128» – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати прямої дії.

Код ATX J05A R06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Механізм дії. Ефавіренц – це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вирусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вирусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вирусної ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у млекопитаючих, крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як in vitro, так і in vivo.

Антивірусна активність in vitro. Ефавіренц показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J та N), але його антивірусна активність знижена щодо групи Про вирусів. Емтрицитабін виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F та G ВІЛ-1. Тенофовір виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G та O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 та антивірусну активність проти вирусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях in vitro антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавіренцу та емтрицитабіну, ефавіренцу та тенофовіру, а також емтрицитабіну та тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність. Резистентність до ефавіренцу може бути визначена in vitro і виявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, у тому числі L100І, V108І, V179D та Y181C. K103N – найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вирусних ізолятах пацієнтів з рецидивом вирусного навантаження під час клінічних досліджень ефавіренцу. Заміщення також наблюдали в положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавіренцю, нефірапіну та справавідрину in vitro показали, що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перекресна резистентність між ефавіренцом та НІЗТ низька, оскільки у них різні зв'язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми дії. Можлива перекресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася in vitro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв'язку із заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або з заміщенням К65R у зворотній транскриптазі. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну чи тенофовіру не виявлено. Емтрицитабінрезистентні вируси з мутаціями M184V/І мали перекресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину та призводити до зниження чутливості до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксилу фумарат не можна назначати пацієнтам, які мають мутації К65R вирусу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R та М184V/І зберігали повну чутливість до ефавіренцу.

У пацієнтів з ВІЛ-1 з мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщення у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність in vivo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати). На даний час дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Трастива. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01-934) за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування протиірусними препаратами, при застосуванні ефавіренцю, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в індивідуальних формах випуску (або іе тенофовіру дизопроксилу фумарату з 96 до 144 тижнів) проводилося генотипування ізолятів ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів з підтвердженими рівнями РНК ВІЛ > 400 копій/мл на 144 тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На 144 тижні:

• Мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у 10 із 29 (34,5 %) проаналізованих ізолятів /зидовудін (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин/зидовудин).
• Жодний із проаналізованих вирусів не мав мутації K65R.

Генотипна резистентність до ефавіренцу, переважно мутація К103N, виникала у 13 із 19 (68 %) пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у 21 із 29 (72 %) пацієнтів групи ефавіренц/

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати щодо інформації про in vivo резистентність.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід щодо пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксилу фумаратом при проведенні КАРТ для контролю ВІЛ інфекції також призводить до зниження рівнів ДНК ВГВ (3 log 10  зниження або зниження на 4 – 5 log 10  відповідно ).

Фармакокінетика.

Препарат являє собою комбінацію фіксованих доз ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Окремі фармацевтичні форми ефавіренцю, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату використовувалися для визначення фармакокінетичних властивостей ефавіренцю, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, які окремо назначалися для прийому ВІЛ-інфік. Біоеквівалентність однієї таблетки препарату, покритої оболонкою та 1 таблетки, вкритої оболонкою, ефавіренцу 600 мг + 1 твердої капсули емтрицитабіну 200 мг + 1 таблетки, вкритої оболонкою, тенофовіру дизопроксилу 245 мг (еквівалентно фумарату), прийнятих одночасно – визначалася для одноразової дози, прийнятої на щастя здоровими добровольцями.

Всмоктування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів максимальна концентрація ефавіренцю у плазмі крові досягається через 5 годин, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6-7 днів. У 35 пацієнтів, які одержували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на день, рівноважна максимальна концентрація (C max ) становила 12,9±3,7 мкмоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а значення C min  у рівноважному стані становило 5,6±3,2 мкмоль (57 %), значення AUC досягало 184±73 мкмоль•рік (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові через 1-2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів показник C max  рівноважного стану становив 1,8±0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39 % CV), показник C min  рівноважного стану становив 0,09±0, 07 мкг/мл (80 %) і значення AUC становило 10,0±3,1 мкг·год/мл (31 %) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами наще максимальні концентрації тенофовіру досягалися протягом 1 години, а значення Cmax та  AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296±90 нг/мл 2287±685 нг•год/мл (30 %) відповідно.

Вплив прийому їжі. Препарат Трастиву рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. Очікується, що експозиція тенофовіру (AUC) буде приблизно на 30 % нижчою після прийому препарату Трастиву на порожній желудок, ніж при прийомі окремо тенофовіру дизопроксилу фумарату під час їди.

Розподіл. Ефавіренц активно зв'язується (> 99 %) з білками плазми крові, переважно з альбумінами. In vіtro зв'язування емтрицитабіну з білками плазми становить < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення обсяг розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицитабін широко розподіляється у всіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі та плазмової концентрації становить приблизно 4,0. In vitroзв'язування тенофовіру з білками плазми крові та сіруватки крові людини становить відповідно < 0,7 % та 7,2 % при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01-25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення обсяг розподілу тенофовіру становить приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється у всіх тканинах організму.

Виведення. Ефавіренц має відносно довгий період напіввиведення – мінімум 52 години після прийому разової дози і 40-55 годин після багаторазового застосування. Приблизно 14-34 % дози радіоактивно міченого ефавіренца виводиться з сечею, і менше 1 % дози виводиться разом із сечею як незмінений ефавіренц.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно почками з майже повним виведенням дози з січою (приблизно 86 %) та калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться із січою у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв.

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться почками, як фільтраційною, так і активною тубулярною транспортною системою, причому приблизно 70-80 % дози виводиться з січою у незміненому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість активної тубулярної секреції для виведення тенофовіру.

Показання

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у пацієнтів віком від 18 років з рівнями вирусологічної супресії РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл при поточній антиретровірусній терапії тривалістю більше трьох місяців.

В анамнезі пацієнта не має бути вирусологічної неефективності при проведенні попередньої антиретровірусної терапії, а також перед початком першого курсу антиретровірусного лікування має бути підтверджена відсутність штамів вирусів з мутаціями, що характеризуються вираженою резистентністю до будь-якого компонента препарату Трастива.

Протипоказання

• Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини, що входить до складу препарату.
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня (ступінь С за шкалою Чайлда-П'ю).
• Одночасне застосування з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавіренцю за цитохромом P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад, серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).
• Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіренц значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрацію ефавіренцу у плазмі крові. Оскільки Трастива є комбінованим препаратом із фіксованою дозою компонентів, коригування дози ефавіренцю неможливе.
• Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрацій у плазмі крові та ослаблення клінічних ефектів ефавіренцу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій препарату Трастива з іншими препаратами не проводились. Оскільки до складу препарату входять ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігалися при застосуванні цих лікарських засобів окремо. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводились за участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Трастива є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі ж діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Трастиву не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли потрібна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). Через аналогічність емтрицитабіну препарат Трастиву не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, з ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Ефавіренц in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати нижчі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Ефавіренц може бути індуктором CYP2C19 та CYP2C9; також спостерігалася інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з'ясований.

Експозиція ефавіренцу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад з ритонавіром) або їжею (наприклад, з грейпфрутовим соком), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Препарати, що інгібують такі ферменти, можуть призводити до зниження концентрацій ефавіренцу у плазмі крові.

Трав'яні суміші або препарати (наприклад екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть призвести до зниження концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Одночасне застосування звіробою протипоказане. Одночасне застосування екстракту гінкго білоба не рекомендоване.

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій за участю емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та інших лікарських засобів.

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренц не зв'язується з канабіноїдними рецепторами. У добровольців, не інфікованих ВІЛ, які отримували ефавіренц, були отримані псевдопозитивні результати тесту на визначення канабіноїдів у січі. Псевдопозитивні результати спостерігалися лише при застосуванні тесту Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC у скринінговому дослідженні та не спостерігалися в інших тестах на канабіноїди, включаючи тести для підтвердження позитивних результатів.

Протипоказання до одночасного застосування.

Препарат Трастиву не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад з ерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном) життю.

Воріконазол.  Одночасне застосування стандартної дози ефавіренцю та вориконазолу протипоказане. Оскільки Трастива є комбінованим препаратом із фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо; тому не можна застосовувати одночасно вориконазол і Трастиву.

Звіробій (Hypericum perforatum) . Одночасне застосування препарату Трастиву та рослинних препаратів, що містять звіробій, протипоказане. Рівні ефавіренцю в плазмі можуть знижуватися при одночасному застосуванні звіробою внаслідок індукції останнім метаболізуючих препаратів ферментів та/або транспортних білків. Якщо пацієнт вже застосовує препарат звіробою, його слід відмінити, перевірити рівні вірусу і, якщо можливо, рівні ефавіренцю, оскільки можливе їх підвищення після відміни препарату звіробою. Індукуюча дія звіробою може зберігатися не менше 2 тижнів після припинення лікування.

Одночасне застосування не рекомендовано.

Атазанавір/ритонавір . Недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо дозування атазанавіру/ритонавіру у комбінації з препаратом Трастива. Тому одночасно застосування атазанавіру/ритонавіру та препарату Трастиву не рекомендовано.

Диданозин . Одночасне застосування диданозину та препарату Трастиву не рекомендовано.

Препарати, що виводяться почками . Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно почками, одночасно застосування Трастиви з препаратами, що послаблюють функцію почок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад з цидофовіром), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно.

Слід уникати призначення препарату Трастиву під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів (наприклад (але не тільки!) аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру чи інтерлейкіну-2).

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату Трастива та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами (відмінними від інгібіторів протеази) та іншими препаратами, що не належать до антиретровірусних, представлено нижче.

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ

Антиретровірусні препарати

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір . Одночасне застосування з тенофовіром призводить до підвищення експозиції тенофовіру. Вищі концентрації тенофовіру можуть призводити до виникнення побічних реакцій, включаючи порушення функції нірок. Одночасне застосування з ефавіренцом не рекомендовано. Взаємодія з емтрицитабіном не вивчалася. Одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру та препарату Трастиву не рекомендовано.

Дарунавір/ритонавір . Взаємодія з ефавіренцом і тенофовіром: Трастива у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на день може призвести до субоптимальних рівнів C min  дарунавіру; Якщо препарат Трастива застосовувати у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, комбінацію дарунавіру/ритонавіру слід застосовувати у дозі 600/100 мг 2 рази на день. Дарунавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю у комбінації з препаратом Трастива (див. ритонавір нижче). Взаємодія з емтрицитабіном не вивчалася; оскільки шляхи виведення різні, взаємодія не очікується. Може бути потрібним моніторинг функції нірок, особливо у пацієнтів з основним системним захворюванням або захворюваннями нірок, а також у пацієнтів, які застосовують нефротоксичні препарати.

Фосампренавір/ритонавір . Клінічно значущих фармакокінетичних реакцій з ефавіренцом не спостерігалося. Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчалися. Трастиву та фосампренавір/ритонавір можна застосовувати одночасно без корекції дози (див. ритонавір нижче).

Індинавір . При застосуванні індинавіру у дозі 1000 мг кожних 8 годин з ефавіренцом у дозі 600 мг 1 раз на добу спостерігалося зниження експозиції індинавіру (індукція CYP3A4). Недостатньо даних, щоб дати рекомендації дозування індинавіру при застосуванні препарату Трастива. Оскільки клінічне значення зниження концентрацій індинавіру не встановлено, магнітуду виявленої фармакокінетичної взаємодії слід брати до уваги, вибираючи схему лікування, в якій є ефавіренц (компонент препарату Трастива) та індинавір.

Лопінавір/ритонавір . Концентрації тенофовіру понад 300 мг 1 раз на день можуть стимулювати розвиток побічних реакцій, включаючи порушення функції нірок. Взаємодія з ефавіренцом: значне зниження експозиції лопінавіру, при якому потрібна корекція дози лопінавіру/ритонавіру; при застосуванні комбінації з ефавіренцом та двома НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавіру (м'які капсули) 2 рази на день призводить до подібних концентрацій лопінавіру у плазмі крові, як і застосування лопінавіру/ритонавіру (м'які капсули) 40 мг 2 рази на день без ефавіренцю (історичні дані). Взаємодії з емтрицитабіном не вивчалися. Недостатньо даних, щоб дати рекомендації дозування лопінавіру/ритонавіру при застосуванні препарату Трастива. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з препаратом Трастива не рекомендовано.

Ритонавір . Комбінація ефавіренцу з ритонавіром (500 мг або 600 мг 2 рази на день) переносилася не дуже добре (виникали запаморочення, тошнота, парестезія, підвищення рівнів печінкових ензимів). Даних щодо переносимості ефавіренцу з низькими дозами ритонавіру (100 мг 1 або 2 рази на день) недостатньо. Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчалися. Одночасне застосування ритонавіру у дозі 600 мг і препарату Трастиву не рекомендовано. При застосуванні препарату Трастива з низькими дозами ритонавіру слід пам'ятати про можливе зростання частоти ефавіренцасоційованих побічних реакцій (внаслідок можливої ??фармакодинамічної взаємодії).

Саквінавір/ритонавір . Взаємодії з емтрицитабіном та ефавіренцом не вивчалися. Щодо одночасного застосування ефавіренцу з низькими дозами ритонавіру в комбінації з інгібітором протеази див. ритонавір вище. Не спостерігалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії при одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ритонавіром та саквінавіром. Недостатньо даних, щоб дати рекомендації щодо дозування саквінавіру/ритонавіру при застосуванні препарату Трастива. Одночасне застосування саквінавіру/ритонавіру та препарату Трастиву не рекомендовано. Застосування препарату Трастиву у комбінації із саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендовано.

Антагоністи CCR5

Маравірок . Концентрації ефавіренцю та тенофовіру не визначали; впливу не очікується. Взаємодії з емтрицитабіном не вивчалися. Слід ознайомитися з інструкцією на препарат, що містить маравірок.

Інгібітор перенесення ланцюга інтегразою

Ралтегравір . Взаємодії з емтрицитабіном не вивчалися. Трастива та ралтегравір можна застосовувати одночасно без корекції дозування.

НІЗТ та ННІЗТ

НІЗТ . Спеціальні дослідження взаємодій між ефавіренцом та НІЗТ (відмінними від ламівудину, зидовудину, тенофовіру дизопроксилу фумарату) не проводились. Клінічно значущі взаємодії не спостерігалися і не очікуються, оскільки НІЗТ та ефавіренц метаболізуються різними шляхами, тому малоймовірно щоб вони конкурували за ті самі ферменти метаболізму та шляхи виведення. Через схожість ламівудину та емтрицитабіну (компонента Трастиви) їх не слід застосовувати одночасно.

ННІЗТ . Взаємодії з ефавіренцом не вивчалися. Оскільки підтверджено, що застосування двох ННІЗТ не є сприятливим щодо ефективності та безпеки, одночасно застосування препарату Трастива та іншого ННІЗТ не рекомендовано.

Диданозин . Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % зростання системної експозиції диданозину, що може підвищувати ризик виникнення побічних реакцій, асоційованих із диданозином. Рідко повідомлялося про панкреатит та лактоцидоз (іноді з летальним наслідком). Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу асоційоване зі значним зниженням кількості CD4 клітин, можливо, через внутрішньоклітинну взаємодію, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зниження дози диданозину до 250 мг при одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату асоціювалося з повідомленнями про високі показники вірусологічної неефективності (у ході тестування кількох комбінацій). Взаємодії з ефавіренцом та емтрицитабіном не вивчалися. Одночасне застосування препарату Трастиву та диданозину не рекомендовано.

Засоби проти вірусу гепатиту С

Боцепревір . Концентрації боцепревіру у плазмі зменшувалися при одночасному застосуванні з ефавіренцом як складової Трастиви. Клінічну відповідь на таке зниження концентрацій боцепревіру не було визначено безпосередньо.

Телапревір . При сумісному призначенні Трастиви та тілапревіру дозування тілапревіру повинно становити 1,125 мг кожних 8 годин.

Антибіотики

Кларитроміцин . У 46 % неінфікованих добровольців, які отримували ефавіренц і кларитроміцин, виникало висипання. Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Клінічне значення змін рівнів кларитроміцину у плазмі крові невідоме. Можна розглянути питання щодо застосування альтернативного кларитроміцину препарату (наприклад азитроміцину). Інші макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, у комбінації з Трастивою не вивчалися.

Антимікобактеріальні

Рифабутін . Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Добову дозу рифабутину слід збільшити на 50 % при застосуванні препарату Трастиву. Слід розглянути питання щодо збільшення дози рифабутину у 2 рази при застосуванні у схемах лікування, коли рифабутин слід приймати 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з Трастивою.

Рифампіцин . Взаємодії з емтрицитабіном не вивчалися. При застосуванні препарату Трастива з рифампіцином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг додаткова доза ефавіренцю 200 мг/добу (загально 800 мг) може забезпечити експозицію, що досягається при дозі ефавіренцю 600 мг без рифампіцину. Клінічний ефект такого коригування дози належно не оцінювався. При корекції дози слід враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну відповідь. Не рекомендовано коригувати дозу рифампіцину при застосуванні з препаратом Трастива.

Протигрибкові

Ітраконазол . При взаємодії з ефавіренцом відбувалося зниження концентрацій ітраконазолу (індукція CYP3A4). Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Оскільки немає рекомендацій щодо дози ітраконазолу при застосуванні з препаратом Трастива, слід розглянути питання про альтернативне протигрибкове лікування.

Позаконазол . При взаємодії з ефавіренцом (400 мг 1 раз на день) відбувалося значне зниження AUC і C max (індукція УДФ-глюкуронілтрансферази). Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Одночасного застосування позаконазолу та препарату Трастиву слід уникати, за винятком випадків, коли користь перевищує ризик.

Одночасне застосування стандартних доз ефавіренцю та вориконазолу протипоказане.

Протималярійні

Артеметер/лумефантрін . Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Зменшення концентрацій артеметера, дигідроартемізініну або лумефантрину може впливати на зниження антималярійного ефекту, рекомендовано обережно застосовувати одночасно Трастиву та артеметер/лумефантрин.

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид . Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Одночасне застосування атоваквону/прогуанілу з препаратом Трастиву слід уникати в разі можливості.

ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ

Карбамазепін . При взаємодії з ефавіренцом відбувалося зниження концентрацій карбамазепіну (індукція CYP3A4) та зниження концентрацій ефавіренцу (індукція CYP3A4 та CYP2В6); одночасно застосування вищих доз ефавіренцу або карбамазепіну не вивчалося. Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Немає рекомендацій щодо застосування карбамазепіну та препарату Трастиву. Слід розглянути питання щодо застосування альтернативного протисудомного препарату. Слід періодично перевіряти рівні карбамазепіну.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні препарати, що є субстратами ізоферментів CYP450 . Взаємодія з ефавіренцом, емтрицитабіном або тенофовіром дизопроксилом фумаратом не вивчалася. Існує можливість зниження або підвищення плазмових концентрацій фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних засобів, що є субстратами ізоферментів CYP450, при застосуванні з ефавіренцом. При застосуванні препарату Трастива з протисудомним препаратом, що є субстратом ізоферментів CYP450, слід періодично визначати рівні протисудомного препарату.

Вальпроєва кислота . Немає клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавіренця. Обмежені дані вказують на відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти. Взаємодія з емтрицитабіном або тенофовіром не вивчалася. Трастиву та вальпроєву кислоту можна застосовувати одночасно без коригування дози. За станом пацієнтів необхідно спостерігати щодо контролю судом.

Вігабатрін, габапентин . Взаємодії не вивчалися. Клінічно значущі взаємодії не очікуються, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться лише в незміненому вигляді з сечею, тому є малоймовірною конкуренція з ефавіренцом за ті ж самі метаболічні ферменти та шляхи виведення. Трастиву та вігабатрін можна застосовувати одночасно без коригування дози.

АНТИКОАГУЛЯНТІ

Варфарин, аценокумарол . Взаємодії не вивчалися. Плазмові концентрації та ефекти варфарину чи аценокумаролу потенційно підвищуються або знижуються ефавіренцом. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути потрібна корекція дози варфарину або аценокумаролу.

АНТИДЕПРЕСАНТІ

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (ССЗЗС)

При одночасному застосуванні препарату Трастива дозу серталіну підвищують залежно від клінічної відповіді .

Пароксетин . Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Препарат Трастиву та пароксетин можна застосовувати одночасно без коригування дози.

Флуоксетин . Взаємодії не вивчалися. Оскільки флуоксетин та пароксетин мають схожі профілі метаболізму (наприклад, сильний інгібуючий вплив на CYP2D6), очікується подібна відсутність взаємодії з флуоксетином.

Інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та допаміну

Бупропіон . Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчалися.

СЕРЦЕВОСУДИННІ ПРЕПАРАТИ

Блокатори кальцієвих каналів

Ділтіазем . Підвищення фармакокінетичних показників ефавіренцю не вважається клінічно значущим. Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива дозу дилтіазему слід коригувати залежно від клінічної відповіді (див. інструкцію на дилтіазем).

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін . Взаємодії з ефавіренцом, емтрицитабіном та тенофовіром дизопроксилом фумаратом не вивчали. При одночасному застосуванні ефавіренцу з блокаторами кальцієвих каналів, що є субстратами ферменту CYP3A4, можливе зниження плазмової концентрації блокатора кальцієвих каналів. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива дозу блокатора кальцієвих каналів слід коригувати залежно від клінічної відповіді (див. інструкцію на препарат).

ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВНІ ЛІПІДІВ

Інгібітори ГМГ-КоА редуктазі

Аторвастатин . Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Слід періодично перевіряти рівні холестерину. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути необхідним коригування дози аторвастатину (див. інструкцію на аторвастатин).

Правастатин . Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Слід періодично перевіряти рівні холестерину. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути необхідним коригування дози правастатину (див. інструкцію на правастатин).

Симвастатин . Одночасне застосування ефавіренцу з аторвастатином, правастатином або симвастатином не впливало на показники AUC та C max  ефавіренцю. Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Слід періодично перевіряти рівні холестерину. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути необхідним коригування дози симвастатину (див. інструкцію на симвастатин).

Розувастатин . Взаємодії не вивчалися. Розувастатин виводиться переважно у незміненому вигляді з калом, тому взаємодія з ефавіренцом не очікується. Препарат Трастиву та розувастатин можна застосовувати одночасно без коригування дози.

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Перорально: етінілестрадіол + норгестамін . Ефавіренц: відсутність клінічно значущої взаємодії. Клінічне значення таких ефектів невідоме. Взаємодії з емтрицитабіном не вивчалися. Додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар'єрний метод контрацепції.

Ін'єкції: депомедроксипрогестерону ацетат (ДМПА) . У тримісячному дослідженні взаємодій не було суттєвих відмінностей показників фармакокінетики ДМПА у пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію з ефавіренцом, та які не отримували антиретровірусне лікування. Подібні результати спостерігали інші дослідники, хоча плазмові рівні ДМПА були більш варіабельними в іншому дослідженні. В обох дослідженнях рівні прогестерону у плазмі крові у пацієнтів, які отримували ефавіренц та ДМПА, залишалися низькими, що свідчить про пригнічення овуляції. Взаємодії з емтрицитабіном та тенофовіром не вивчалися. Оскільки даних дуже мало, додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар'єрний метод контрацепції.

Імплант: етоногестрел . Взаємодії не вивчалися. Можливе зниження експозиції етоногестрелу (індукція CYP3A4). У постмаркетинговий період були поодинокі випадки неефективності контрацепції у пацієнтів, які застосовували етоногестрел з ефавіренцом. Додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар'єрний метод контрацепції.

ІМУНОСУПРЕСОРІ

Імуносупресори, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сіролімус) . Взаємодії з ефавіренцом не вивчалися. Можливе зниження експозиції імуносупресора (індукція CYP3A4). Не передбачається, що імуносупресори будуть впливати на експозицію ефавіренцю. Може бути необхідним коригування дози імуносупресора. На початку та наприкінці лікування препаратом Трастива рекомендовано проводити тщательний моніторинг концентрації імуносупресора протягом не менше 2 тижнів (до досягнення стабільних концентрацій).

ОПІОЇДИ

Метадон . У дослідженні за участю ВІЛ-інфікованих ін'єкційних наркоманів одночасно застосування ефавіренцу та метадону призводило до зниження плазмових рівнів метадону та з'явлення ознак відміни опіатів.

За станом пацієнтів, які отримують одночасно метадон і препарат Трастива, слід спостерігати щодо появи симптомів відміни, а дозу метадону підвищити з метою полегшення симптомів.

Бупренорфін/налоксон . Немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з ефавіренцом.

Дослідження, що проводились з іншими препаратами. Не було клінічно значущих взаємодій, коли ефавіренц застосовували разом з азитроміцином, цетиризином, фозампренавіром/ритонавіром, лоразепамом, нелфінавіром, зидовудином, антацидами, що містять гідроксид магнію/алюмінію, фамотидином або флуконом. Можливість взаємодії з ефавіренцом або іншими азольними протигрибковими засобами (наприклад, кетоконазолом) не вивчалася.

Не виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні емтрицитабіну зі ставудином, зидовудином або фамцикловіром, а також клінічно значущої взаємодії при одночасному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату з емтрицитабіном, нелфінавіром або риба.

Особливості застосування

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки препарат Трастива є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі ж діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Трастиву не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли потрібна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). Внаслідок аналогічності емтрицитабіну препарат Трастиву не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад з ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування препарату Трастиву та диданозину не рекомендовано, оскільки експозиція діданозину значно посилюється після застосування з тенофовіру дизипроксилу фумаратом, що може підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, асоційованих з диданозином. Рідко повідомлялося про розвиток панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату Трастива у комбінації з іншими протиірусними препаратами.

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід від схеми протиірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми протиірусного лікування, яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Трастива, може знижуватися відповідь на терапію. За станом таких пацієнтів слід спостерігати щодо підвищення вирусного навантаження і (оскільки профіль безпечності застосування ефавіренцу та інгібіторів протеази відрізняється) побічних реакцій.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують препарат Трастива або будь-яку іншу протиірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції. З цієї причини лікар повинен проводити докладне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід пояснити, що протиірусні препарати, у тому числі Трастива, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через дах. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Вплив прийому їжі.

Застосування препарату Трастива під час їди може посилювати експозицію ефавіренцу та призводити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Захворювання печінки.

Фармакокінетика, безпека та ефективність препарату Трастиву у пацієнтів із серйозними захворюваннями печінки не встановлені. Препарат Трастиву протипоказань пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня та не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Трастива пацієнтам із порушеннями функції печінки легені. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати щодо побічних ефектів ефавіренцу, особливо симптомів з боку нервної системи. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з вже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у ході комбінованої протиірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки; за станом таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршення перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (в >5 разів за верхню межу норми) слід зіставити переваги продовження лікування препаратом Трастива та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Щодо таких пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівні печінкових ферментів.

Реакції з боку печінки.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику.

Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вирусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС).

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану протиірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із коінфекцією ВГВ.

У разі одночасної протиірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідними інструкціями на препарати, що застосовуються.

Безпека та ефективність застосування препарату Трастиву для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися. В дослідженнях фармакодинамики емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату при їх застосуванні у комбінованій протиірусній терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Відміна препарату Трастива у пацієнтів з ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування препаратом Трастива, повинні бути під дбайливим клінічним та лабораторним спостереженням протягом не менше 4 місяців після закінчення терапії. У разі необхідності лікування гепатиту може бути восстановлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призводити до декомпенсації функції печінки.

Симптоми з боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти з психічними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій із боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів із депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що в разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу чи суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб встановити, чи пов'язані ці симптоми з прийомом ефавіренцю, і якщо це підтвердитися, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком

Симптоми з боку нервної системи.

Про симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто повідомлялося у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Про головний біль повідомлялося в процесі досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервної системи, що асоційовані з застосуванням ефавіренцу, зазвичай виникали в перші 1-2 дні і пропадали, як правило, через 2-4 тижні лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що вищезазначені симптоми, що часто виникають, ймовірно, зникнуть при продовженні лікування та не передбачають подальшого розвитку будь-яких симптомів зі боку психіки, що виникають менш часто.

Судоми.

При застосуванні ефавіренцу судоми спостерігалися у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанты, що метаболізуються переважно печінкою (такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плазмі. При дослідженні взаємодії лікарських засобів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжні заходи потрібно вжити для всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нірок.

Препарат Трастиву не рекомендований пацієнтам з порушенням функції нірок помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну)

Вплив на кістки.

Патологічні зміни кісткової тканини (нечасто призводять до переломів) можуть бути пов'язані з проксимальною почечною тубулопатією. Якщо є підозри на патологічні зміни кісткової тканини, слід провести відповідні консультації.

Реакції з боку шкіри.

При окремому застосуванні компонентів препарату Трастива повідомлялося про висипання від легені до помірного ступеня. Висипання, пов'язане із застосуванням ефавіренцю, зазвичай пропадало при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість та прискорювати зникнення висипання. Тяжка форма висипання, асоційована з утворенням пухірів, вологої десквамації або язв, спостерігалася у понад 1 % пацієнтів при лікуванні ефавіренцом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися із частотою 0,1 %. Препарат Трастиву слід відмінити пацієнтам із тяжкою формою висипання, що характеризується пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або лихоманкою. Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежень. Препарат Трастиву не рекомендовано застосовувати пацієнтам з небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (такими як синдром Стівенса-Джонсона), що виникали в період застосування ННІЗТ.

лактоацидоз.

Про лактоацидоз, як правило пов'язаний із печінковим стеатозом, повідомлялося при застосуванні нуклеозидних аналогів. симптоми (швидке та/або глибоке) дихання) і неврологічні симптоми (у тому числі моторна слабкість).

Лікування нуклеозидними аналогами слід припинити при симптоматичній гіперлактатемії та метаболічному/лактатному ацидозі, прогресуючій гепатомегалії або швидкому зростанні рівнів амінотрансферази.

Слід з обережністю назначати нуклеозидні аналоги пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінки або печінкового стеатозу (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). У пацієнтів з коінфекцією вирусом гепатиту С, які отримують альфа-інтерферон та рибавірин, ризик може бути особливо високим. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з підвищеним ризиком.

Ліподістрофія.

У пацієнтів з ВІЛ комбінована протиірусна терапія супроводжується перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією). На даний час віддалені наслідки таких реакцій невідомі; механізм вивчення неповністю. Зв'язок між вісцеральним ліпоматозом та застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази гіпотетичний. Високий ризик ліподистрофії пов'язаний з індивідуальними факторами (наприклад, старший вік), а також із медикаментозними факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини. Слід розглянути питання про визначення рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові на натще. При порушенні обміну ліпідів слід здійснити лікування згідно з клінічними показаннями.

Мітохондріальна дисфункція.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів in vitro та in vivo були причиною різних мітохондріальних пошкоджень. Повідомлялося про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги in utero та/або у постнатальному періоді. Спостерігалися такі основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомлялося про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, патологічна поведінка). Дотепер достеменно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими чи постійними. Щодо кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in uteroнуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а в разі появи відповідних ознак чи симптомів – провести повне обстеження щодо можливої ??мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних жінок для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше та бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення потрібно в разі потреби оцінити і визначити відповідне лікування.

Також повідомлялося про аутоімунні порушення (такі як базедова хвороба) при імунній реактивації; проте період години до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або в разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або у разі утруднення руху у суглобах.

Пацієнти із мутаціями ВІЛ-1.

Слід уникати застосування препарату Трастиву пацієнтам з мутаціями K65R, M184V/I або K103N ВІЛ-1.

Літній вік.

Застосування препарату Трастива не вивчалося у пацієнтів віком від 65 років.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в 1 дозі, що слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які одержують препарат Трастива, не повинні планувати вагітність. У жінок репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід виконати тест на вагітність.

Контрацепція у чоловіків та жінок. Завжди слід застосовувати бар'єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад, пероральними або іншими гормональними контрацептивами) під час лікування препаратом Трастива. Оскільки ефавіренц має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижнів після припинення застосування препарату.

Вагітність.

Ефавіренц Станом на липень 2010 року до Реєстру вагітностей з експозицією антиретровірусних препаратів надійшло 718 повідомлень про експозицію ефавіренцу (компонент у схемі лікування) у І триместрі вагітності з подальшим народженням 604 живих дітей. вроджених патологій були подібними до таких показників у дітей з експозицією схем лікування, до яких не входив ефавіренц, а також у ВІЛ-негативних дітей групи контролю. що узгоджувалися з дефектом нервної трубки, включаючи менінгомієлоцеле; ці випадки стосувалися жінок, які у І триместрі вагітності одержували лікування, що включало ефавіренц.

Оскільки дефект нервної трубки виникає протягом перших 4 тижнів фетального розвитку (до закриття нервної трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

При введенні ефавіренцю обезьянам спостерігалися мальформації у плода.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат . Наявні дані щодо вагітних жінок (300-1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов'язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препаратів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат Трастиву не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування ефавіренцом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Недостатньо інформації щодо ефектів емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. для новонародженої дитини виключити не можна, тому препарат Трастиву не слід застосовувати у період годування груддю.

Згідно із загальноприйнятим правилом, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати дітей груддю для виключення передачі ВІЛ дитині.

Фертильність. Немає даних щодо впливу препарату Трастива у людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем та при виконанні роботи з іншими механізмами не проводились. Однак повідомлялося про випадки запаморочення під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що в разі виникнення цих симптомів вони повинні уникнути потенційно небезпечних зайнять, наприклад керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування.

Препарат Трастиву застосовують 1 раз на день.

Таблетки слід глотати цілими, запиваючи водою.

Дозування.

Дорослі .

Рекомендована доза препарату Трастива становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на день. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Трастива і з моменту належної години прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якнайшвидше прийняти препарат та надалі продовжувати дотримуватися звичайного режиму застосування препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належної години прийому пройшло більше 12 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, але далі продовжити прийом препарату в звичайному встановленому режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Трастива у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще 1 таблетку не потрібно.

Препарат Трастиву рекомендовано приймати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти побічних реакцій. Для покращення переносимості ефавіренцу (враховуючи побічні реакції з боку нервної системи) препарат рекомендовано приймати перед сном.

Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Трастива або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування формами випуску ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату окремо. Слід ознайомитися з інструкціями на ці препарати.

При відміні препарату Трастива слід пам'ятати про тривалий період напіввиведення ефавіренцу та тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення емтрицитабіну та тенофовіру. Через індивідуальні варіації таких показників та проблеми розвитку резистентності слід керуватися вказівками з лікування ВІЛ, беручи також до уваги причини відміни препарату.

Корекція дози. Якщо препарат Трастива застосовувати одночасно з рифампіцином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг, слід розглянути питання про додаткову дозу ефавіренцю 200 мг/добу (загалом 800 мг).

Окремі групи пацієнтів .

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нірок. Препарат Трастиву не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції нірок середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.