Венкликсто табл. п/о 100мг №14 (2х7)блист

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Венклекста

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «V » на одной стороне и «10» на другой стороне.

	1 таб.
венетоклакс	10 мг

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172.

2 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «V » на одной стороне и «50» на другой стороне.

	1 таб.
венетоклакс	50 мг

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II бежевый (Opadry® II Beige): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172, оксид железа красный, оксид железа черный.

1 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «V » на одной стороне и «100» на другой стороне.

	1 таб.
венетоклакс	100 мг

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172.

1 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.
2 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.
4 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Венетокслакс не оказывает влияния на интервал QTc.

Фармакокинетика

После многократного приема внутрь Cmax венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 ч. При достижении Css наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме в дозе 400 мг/сут вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Css венетоклакса в составило 2.1±1.1 мкг/мл, а значение AUC24 составило 32.8±16.9 мкг×ч/мл.

По сравнению с приемом натощак прием вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3.4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5.1-5.3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды.

Венетоклакс интенсивно связывается с белками плазмы крови человека. В диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0.87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0.01%. Среднее отношение концентрации препарата в крови и в плазме составило 0.57. Популяционная оценка у пациентов кажущегося Vd в равновесно состоянии венетоклакса варьировала в диапазоне 261-312 л.

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A4. Основной метаболит венетоклакса - М27. Ингибирующее действие М27 на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем венетоклакса в условиях in vitro. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что он не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс является субстратом P-gpи BCRP, а также ингибитором P-gpи BCRPи слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок-транспортер органических анионов) в условиях in vitro.

В исследованной популяции пациентов конечный T1/2 венетоклакса составлял примерно 26 ч. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1.30-1.44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [14С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99.9% дозы было восстановлено в кале, и менее 0.1% дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20.8% от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Показания активных веществ препарата Венклекста

В качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.

В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Лечение венетоклаксом следует начинать и проводить под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут в течение 7 дней. В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно специальной схеме.

5-недельная схема титрования дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

В фазе титрования дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

При развитии побочных реакций следует корректировать дозу по специальной схеме или отменить лечение венетоклаксом.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперфосфатемия, гиперкалиемия, гипокальцемия; часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей, пневмония.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевыводящих путей.

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Противопоказания к применению

Тяжелые нарушения функции печени, детский возраст до 18 лет, одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы, одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя повышенная чувствительность к венетоклаксу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент не известно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности, обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию.

Венетоклакс не следует применять при беременности и у женщин детородного возраста, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключать риска для ребенка, который находится на грудном вскармливании. В период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции введение венетоклакса может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных-самцов.

Особые указания

С осторожностью следует применять венетоклакса совместно с субстратами Р-гликопротеина или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом.

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, которые ранее получили лечение по поводу ХЛЛ, при применении венетоклакса наблюдался синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом. Венетоклакс может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения баланса электролитов, которые соответствуют СЛО и при которых требуется срочное лечение, могут наблюдаться через 6-8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в т.ч. сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25×109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек (значение КК <80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО.

Перед началом лечения следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (в/в гидратация, частый мониторинг, госпитализация).

Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом.

Одновременное применение венетоклакса и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе титрования дозы. Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса.

В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4.

Для снижения риска развития СЛО в фазе титрования дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Пациенты с высокими уровнями мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты в течение 2-3 дней перед началом лечения венегоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

Перед приемом первой дозы у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе титрования.

После приема первой дозы у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 ч и 24 ч после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 ч после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и, затем, при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

На основании оценки врача, некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 ч после приема дозы. В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Влияние на способность управлять транспортных средствами и механизмам

На фоне применения венетоклакса возможна утомляемость, которую следует учитывать при оценке у пациентов способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A.

В начале лечения и фазе титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклакса и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано лечение умеренными ингибиторами CYP3A, начальную и титрованные дозы венетоклакса необходимо снизить, по меньшей мере, на 50%. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

У пациентов, завершивших фазу титрования дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить на 50% при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75% - при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти растения содержат ингибиторы CYP3A.

Венетоклакс является субстратом для ингибиторов P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора P-гликопротеина, вызвало повышение значения Сmах венетоклакса на 106% и значения AUC∞ - на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-гликопротеина и BCRP в начале лечения и фазе титрования дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-гликопротеина и BCRP, то следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений.

Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A.

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 ч после приема секвестранта.

При одновременном применении венетоклакса у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.

Следует избегать одновременного применения субстратов P-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и венетоклакса.

Если показано применение субстрата P-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов P-гликопротеина или BCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

При одновременном применение статина (субстрата ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсических явлений, обусловленных статинами.

Аналоги:

• Луцивенет 100мг№120 (венетоклакс) венкликсто, Луціус індія
• Венкликсто табл.п/о 10мг №14 (2х7)блист, Еббві дойчленд гмбх і ко.кг, німеччина