+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp

Ворент (Вориконазол) 200мг табл. №30

Главная » Каталог лекарств
Ворент (Вориконазол) 200мг табл. №30
  • Код товара: s257368
  • Производитель: Farma-Tek Ilac, Турция
  • Действующее вещество: вориконазол
  • Наличие: есть в наличии

  • Цена: 12698,07  грн.    В корзину

Склад

діюча речовина: voriconazole;

1 флакон містить вориконазол 200 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс; лактоза, моногідрат.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Воріконазол.

Код ATX J02A C03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Вориконазол – протигрибковий засіб групи триазолів. Основний механізм дії вориконазолу пов'язаний з пригніченням найважливішого етапу біосинтезу грибкового ергостеролу – 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосредкованого цитохромом Р450. Акумуляція 14-альфа-метилстеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу в клітинній мембрані грибків і обумовлює протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 у млекопитаючих.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні зв'язки

У ході 10 терапевтичних досліджень медіанне значення середньої та максимальної концентрації у плазмі окремих пацієнтів становило, відповідно, 2425 нг/мл (міжквартильний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (міжквартильний діапазон 2027-630). Позитивної взаємозв'язку між середньою, максимальною та мінімальною концентрацією вориконазолу в плазмі крові та його ефективністю у ході терапевтичних досліджень не виявлено, а дослідження такого зв'язку при профілактичному застосуванні не проводилося.

Фармакокінетичний та фармакодинамічний аналіз даних клінічних досліджень виявив позитивний зв'язок між концентрацією вориконазолу в плазмі та відхиленнями показників печінкових проб та порушеннями зору. Коригування дози у дослідженнях профілактичного застосування препарату не вивчалося.

Клінічна ефективність та безпека

У дослідженнях in vitro вориконазол демонструє протигрибкову активність широкого спектру проти різних видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу штам C. krusei та резистентні штами C. glabrata та C. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи Scedosporium та Fusarium, що характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів.

Клінічна ефективність (з частковою або повною відповіддю) була продемонстрована при інфекціях, спричинених різними видами Aspergillus, у тому числі A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; різними видами Candida, у т.ч. год. З. albicans, С. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis та C. tropicalis; деякими штамами C. dubliniensis, C. inconspicua та С. guilliermondii, різними видами Scedosporium, у т.ч. год. S. apiospermum, S. prolificans, та різними видами Fusarium.

Інші грибкові інфекції (часто як з частковою, так і повною відповіддю) включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus corum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, у т. ч. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та різними видами Trichosporon, включаючи T.

In vitro активність проти клінічних ізолятів спостерігалася для різних видів Acremonium, різних видів Alternaria, різних видів Bipolaris, різних видів Cladophialophora та Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro продемонстровано активність проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з'ясована.

Межі чутливості

Перед тим, як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші відповідні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації збудників захворювання. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; проте, як тільки результати стануть доступними, слід відповідним чином скоригувати антиінфекційну терапію.

До видів, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людей, належать C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata та C. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу зазвичай становить менше 1 мг/ л.

Проте in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, щодо C. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти всіх зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. За наявності результатів тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв між чутливістю, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до протимікробних засобів (EUCAST).

Межі чутливості EUCAST

Види Candida

Граничні значення МІК (мг/л)

≤ S (Чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans 1

0,125

0,125

Candida tropicalis 1

0,125

0,125

Candida parapsilosis 1

0,125

0,125

Candida glabrata 2

Доказові дані недостатні

Candida krusei 3

Доказові дані недостатні

Інші види Candida 4

Доказові дані недостатні

1  Штами зі значеннями МІК, що перевищують межі чутливості (S), зустрічаються рідко або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких ізолятів та тестування його чутливості до протимікробних засобів необхідно виконати повторно, і в разі підтвердження результату ізолят повинен бути направлений до референтної лабораторії.

2  У клінічних дослідженнях відповідь на вориконазол у пацієнтів з інфекціями, спричиненими С. glabrata, була на 21 % нижчою порівняно з C. albicans, C. parapsilosis та С. tropicalis.

3  У клінічних дослідженнях відповідь на вориконазол у пацієнтів з інфекціями, спричиненими C. krusei, була подібною до відповіді C. albicans, C. parapsilosis та C. tropicalis. Однак, оскільки для аналізу EUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, на сьогоднішній день недостатньо доказових даних для встановлення клінічних міжчутливостей для C. krusei.

4  EUCAST не встановив для вориконазолу між чутливості, що не залежатиме від виду збудника.

Клінічний досвід

У цьому розділі успішним результатом визнається повний або частичний відповідь.

Інфекції, спричинені різними видами Aspergillus  – ефективність препарату у пацієнтів з аспергільозом, які мають погані прогнози

Вориконазол in vitro продемонстрував фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність та покращення показників виживаності при застосуванні вориконазолу порівняно з традиційним амфотерицином В у первинній терапії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому, рандомізованому, багатоцентровому дослідженні за участю 277 пацієнтів з імунодефіцитом, які отримували лікування протягом 2000 років. Вориконазол застосовувався внутрішньовенно, при цьому навантажувальна доза становила 6 мг/кг кожні 12 годин протягом 24 годин з подальшою підтримуючою дозою 4 мг/кг кожні 12 годин протягом щонайменше 7 днів. Після цього допускався перехід на пероральне застосування препарату у дозі 200 мг кожні 12 годин. Середня тривалість лікування вориконазолом при внутрішньовенному застосуванні становила 10 днів (при діапазоні 2-85 днів). Середня тривалість перорального застосування вориконазолу після завершення внутрішньовенної терапії вориконазолом становила 76 днів (при діапазоні 2-232 дні).

Задовільна глобальна відповідь (повне або часте зникнення всіх характерних симптомів, ознак, радіографічних/бронхоскопічних відхилень, наявних на вихідному рівні), спостерігалась у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31 % пацієнтів, які приймали препарат порівняння. Коефіцієнт 84-денної виживаності при застосуванні вориконазолу був статистично значно вищим, ніж при застосуванні препарату порівняння, при цьому було продемонстровано клінічно та статистично значуще перевагу на користь вориконазолу як щодо години до летального випадку, так і щодо години до припинення застосування препарату через токсичність.

Це дослідження підтвердило результати одного з попередніх проспективних досліджень, яке продемонструвало позитивний результат у пацієнтів, у яких поганий прогноз був зумовлений факторами ризику, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та, особливо, церебральні інфекції (які зазвичай супроводжуються майже 100 % летальними випадками).

Дослідження включало церебральний, синусовий, легеневий та дисемінований аспергільоз у пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку та солідних органів, злоякісними захворюваннями крові, раком та СНІД.

Кандидемія, що не супроводжується нейтропенією

Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином В з подальшим застосуванням флуконазолу при первичном лікуванні кандидемії була продемонстрована у відкритому порівняльному дослідженні. У дослідження було включено 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з підтвердженою кандидемією, з яких 248 застосовували вориконазол. У 9 пацієнтів із групи вориконазолу та у 5 з групи амфотерицину У із подальшим застосуванням флуконазолу відзначалася мікологічно підтверджена інфекція глибоких тканин. Пацієнти з почечною недостатністю виключалися з дослідження. В обох терапевтичних групах середня тривалість лікування становила 15 днів. При первинному аналізі успішна відповідь оцінювалася Комісією з контролю даних, для членів якої інформація щодо досліджуваного лікарського засобу була замаскована. Успішна відповідь визначалася як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції з ерадикацією Candida у крові та інфікованих ділянках глибоких тканин через 12 тижнів після завершення лікування. Пацієнти, які не пройшли оцінку через 12 тижнів після завершення лікування, вважалися такими, що зазнали терапевтичної невдачі. У цьому аналізі успішна відповідь спостерігалася у 41 % пацієнтів в обох терапевтичних групах.

У вторинному аналізі, в якому застосовувалися оцінки Комісії з контролю даних на останній контрольний момент (завершення лікування або 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії) показники успішної відповіді при застосуванні вориконазолу та схеми лікування амфотерицином В з подальшим застосуванням флуконазолу становили 65 % та % відповідно. Оцінку дослідниками успішного результату у кожній з контрольних моментів години наведено у наступній таблиці 1.

Таблиця 1

Момент години

Вориконазол (N=248)

Амфотерицин В → флуконазол (N=122)

Година після завершення лікування

178 (72%)

88 (72%)

Через 2 тижні після ЗЛ

125 (50%)

62 (51%)

Через 6 тижнів після ЗЛ

104 (42%)

55 (45%)

Через 12 тижнів після ЗЛ

104 (42%)

51 (42%)

Тяжкі інфекції, спричинені грибком роду Candida, які важко піддаються лікуванню

У дослідженні брали участь 55 пацієнтів з тяжкими системними інфекціями, спричиненими грибком Candida, які важко піддаються лікуванню (у т. ч. кандидемія, дисемінований кандидоз та інші інвазивні кандидози), та щодо яких попередня протигрибкова терапія, зокрема, флуконазолом, виявилася. Успішна відповідь відзначалася у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – частична). При лікуванні флуконазол-резистентних інфекцій, спричинених грибками, що не належать до виду albicans, успішний результат відзначався у 3/3 пацієнтів з інфекціями, спричиненими С. krusei (повний відповідь) та у 6/8 пацієнтів з інфекціями, спричиненими С. glabrata (5 повних відповідей, 1 часткова). Клінічна ефективність підтверджувалася обмеженими даними щодо чутливості збудників до протигрибкових препаратів.

Інфекції, спричинені видами Scedosporium  та Fusarium

Вориконазол продемонстрував ефективність проти таких рідкісних грибкових патогенів:

Різні види Scedosporium. Успішна відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 16 ??з 28 пацієнтів (6 повних відповідей, 10 часткових) з інфекціями, спричиненими S. apiospermum, та у 2 із 7 пацієнтів (в обох випадках – частична відповідь) з інфекціями, спричиненими S. prolificans. Крім того, успішна відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів з інфекціями, спричиненими більше ніж одним мікроорганізмом, включаючи різні види Scedosporium.

Різні види Fusarium. У 7 з 17 пацієнтів лікування вориконазолом було успішним (3 повні відповіді, 4 часткові). З цих 7 пацієнтів у 3 була дисемінована інфекція ока, у 1 – інфекція синусових пазух та у 3 – дисемінована інфекція. У решти 4 пацієнтів із фузаріозом була інфекція, спричинена кількома мікроорганізмами, при цьому у 2 з них відзначався успішний результат.

Більшість пацієнтів, які отримували вориконазол для лікування перелічених вище рідкісних інфекцій, мали непереносимість або погано піддавалися попередній протигрибковій терапії.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність препарату у реципієнтів з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) без попередньої підтвердженої або можливої ??інвазивної грибкової інфекції (ІГІ)

Вориконазол порівнювався з ітраконазолом як первинна профілактика у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні реципієнтів алогенної ТГСК дорослого та підліткового віку без попередньої підтвердженої чи можливої ??ІГІ. Успіх визначався як здатність продовжувати профілактичне застосування досліджуваного лікарського засобу протягом 100 днів після ТГСК (без переривань > 14 днів) та виживаність без підтвердженої або можливої ??ІГІ протягом 180 днів після ТГСК. Модифікована популяція всіх рандомізованих пацієнтів включала 465 реципієнтів алогенної ТГСК, причому 45 % пацієнтів мали гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ).

З усіх пацієнтів 58 % підлягали застосуванню мієлоаблативних режимів кондиціонування. Профілактичне застосування досліджуваного лікарського засобу розпочиналось відразу після ТГСК: 224 пацієнти отримували вориконазол та 241 – ітраконазол. Середня тривалість профілактичного застосування досліджуваного лікарського засобу у популяції всіх рандомізованих пацієнтів становила 96 днів для вориконазолу та 68 днів – для ітраконазолу.

Показники успіху та інші вторинні кінці представлені в таблиці 2

Таблиця 2

Кінцеві точки дослідження

Вориконазол

N=224

Ітраконазол N=241

Різниця у кількості

та 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Значення р

Успіх на 180 день*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Різниця у кількості, 95 % ДІ та значення p, отримані після поправки на рандомізацію.

У таблиці 3 наведено частоту виникнення нових ІГІ до 180-го дня та первинну кінцеву точку дослідження у вигляді успіху на 180-й день у пацієнтів з ГМЛ та мієлоаблативними режимами кондиціонування відповідно

Таблиця 3

ГМЛ

Кінцеві точки дослідження

Вориконазол

(N=98)

Ітраконазол (N=109)

Різниця у кількості та

95 % довірчий інтервал (ДІ)

Нові ІГІ – 180-й день

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%)**

Успіх на 180 день*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** При застосуванні допустимої межі у 5 % демонструється не нижча ефективність.

*** Різниця у кількості, 95 % ДІ, отримані після поправки на рандомізацію.

Мієлоаблативні режими кондиціонування

Кінцеві точки дослідження

Вориконазол (N=125)

Ітраконазол

(N=143)

Різниця у кількості та

95 % довірчий інтервал (ДІ):

Нові ІГІ – 180-й день

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%)**

Успіх на 180 день*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** При застосуванні допустимої межі у 5 % демонструється не нижча ефективність.

*** Різниця у кількості, 95 % ДІ, отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика ІГІ – ефективність у реципієнтів ТГСК з попередньою підтвердженою або можливою ІГІ

Застосування вориконазолу для вторинної профілактики вивчалося у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної ТГСК з попередньою підтвердженою чи можливою ІГІ. Первинною кінцевою точкою була частота виникнення підтвердженої або можливої ??ІГІ протягом першого року після ТГСК. Популяція всіх рандомізованих пацієнтів включала 40 осіб із попередньою ІГІ, у тому числі 31 – з аспергільозом, 5 – з кандидозом та 4 – з іншими ІГІ. Середня тривалість застосування досліджуваного лікарського засобу для профілактики у популяції всіх рандомізованих пацієнтів становила 95,5 днів.

Підтверджені або можливі ІГІ виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після ТГСК, у тому числі 1 випадок кандидемії, 1 випадок сцедоспоріозу (в обох випадках рецидив попередньої ІГІ) та один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживаності на 180-й день становив 80,0 % (32/40), а річний показник – 70,0 % (28/40).

Тривалість лікування

У ході клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол протягом понад 12 тижнів, з них 164 пацієнти застосовували препарат понад 6 місяців.

Діти

61 пацієнт у віці від 9 місяців до 15 років, що мав підтверджені або можливі ІГІ, отримував лікування вориконазолом. До цієї категорії належали 34 пацієнти віком від 2 до 12 років та 20 пацієнтів віком 12-15 років.

У більшості пацієнтів (57/61) попередня протигрибкова терапія не дала результатів. Терапевтичні дослідження включали 5 пацієнтів віком 12-15 років, решта пацієнтів отримували вориконазол у рамках благодійно-дослідницьких програм застосування засобу. Основними захворюваннями у цих пацієнтів були злоякісні захворювання крові (27 пацієнтів) та хронічний гранулематоз (14 пацієнтів). Найбільш поширеною грибковою інфекцією був аспергільоз (43/61; 70 %).

Клінічні дослідження, у яких оцінювався інтервал QTc

Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QTз здорових добровольців було проведено плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане щодо плацебо середнє максимальне збільшення інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження продовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс щодо вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика

Загальні фармакокінетичні характеристики

Фармакокінетика вориконазолу визначалася у здорових добровольців, представників окремих груп пацієнтів та хворих осіб. При пероральному застосуванні препарату в дозі 200 мг або 300 мг двічі на день протягом 14 днів у пацієнтів з ризиком аспергільозу (переважно у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних або гемопоетичних тканин) погоджувалися з результатами, отриманими у здорових добровольців

Фармакокінетика вориконазолу не є лінійною через інтенсивність його метаболізму. При збільшенні дози спостерігається більше, ніж пропорційне підвищення експозиції. Згідно з оцінками, у середньому збільшення пероральної дози з 200 мг двічі на день до 300 мг двічі на день спричиняє 2,5-разове підвищення експозиції (AUCτ). Пероральна підтримуюча доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) забезпечує експозицію вориконазолу, подібну до експозиції, яка досягається при застосуванні дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна підтримуюча доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) забезпечує таку саму експозицію, як доза 4 мг/кг при внутрішньовенному застосуванні. При застосуванні рекомендованих внутрішньовенних або пероральних навантажувальних доз концентрація препарату в плазмі крові, наближена до рівноважного стану, досягається протягом перших 24 годин після прийому дози. Без навантажувальної дози акумуляція відбувається протягом багаторазового застосування доз препарату двічі на день, при цьому рівноважна концентрація вориконазолу в плазмі крові у більшості досліджуваних досягається до 6-го дня.

Безпечна тривалість застосування гідроксипропілбетадексу у людини становить лише 21 день (250 мг/кг/добу).

Абсорбція

Після перорального застосування вориконазол швидко та майже повністю абсорбується, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається через 1-2 години після прийому дози. Абсолютна біодоступність вориконазолу після перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів Сmax та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміни pH у шлунку не впливають на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл

Об'єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані становить 4,6 л/кг, що свідчить про його широке розподіл у тканинах. Зв'язування з білками плазми становить 58 %.

Зразки спинномозкової рідини, отримані у 8 пацієнтів, що брали участь у програмі благодійно-дослідницького застосування препарату, продемонстрували, що у всіх зразках визначаються концентрації вориконазолу.

Метаболізм

Дослідження in vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується у печінці ізоферментами цитохрому P450 – CYP2C19, СУР2С9 та CYP3A4.

Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

У дослідженнях in vivo було продемонстровано, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтів азіатського походження буде притаманний повільному метаболізму цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної раси кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3-5 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» експозиція вориконазолу (AUCτ) у середньому в 4 рази вища, ніж у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» мають у середньому вдвічі більшу експозицію вориконазолу, ніж гомозиготні «швидкі метаболізатори».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Елімінація

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менше ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу у сечі визначається приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більшість (> 94 %) радіоактивних речовин виводиться з організму протягом перших 96 годин як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування препарату.

Період напіввиведення вориконазолу у кінцевій фазі елімінації залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення у кінцевій фазі не використовується для оцінки акумуляції чи елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Стати

У дослідженні із застосуванням багаторазових пероральних доз препарату Сmax та AUCτ у здорових молодих жінок були, відповідно, на 83 % та 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому самому дослідженні не було виявлено значної різниці у Сmax та AUCτ між здоровими чоловіками літнього віку та здоровими жінками літнього віку (≥ 65 років).

У клінічних дослідженнях не здійснювалось коригування дози залежно від статті. Профіль безпеки та концентрація препарату в плазмі крові були подібними у чоловіків та жінок. Отже, немає потреби в коригуванні дози препарату залежно від статті.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні із застосуванням багаторазових пероральних доз препарату Сmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були, відповідно, на 61 % та 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не було виявлено значної різниці у Сmax та AUCτ між здоровими жінками літнього віку (≥ 65 років) та здоровими молодими жінками (18-45 років).

У терапевтичних дослідженнях не здійснювалось коригування дози залежно від віку.

Діти

Рекомендовані дози для пацієнтів дитячого та підліткового віку базуються на популяційному фармакокінетичному аналізі даних, отриманих у 112 дітей з імунодефіцитом віком від 2 до 12 років та 26 підлітків віком від 12 до 17 років. У ході 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей оцінювалися багаторазові внутрішньовенні дози у 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг двічі на добу та багаторазові пероральні дози (із застосуванням порошку для пероральних суспензій) 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг двічі на день. В одному фармакокінетичному дослідженні за участю підлітків оцінювалися внутрішньовенні навантажувальні дози у 6 мг/кг двічі на день у 1-й день з подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 4 мг/кг двічі на день та пероральним прийомом таблеток 300 мг двічі на день. Порівняно зі дорослими, у пацієнтів дитячого віку спостерігалася більш значна міжіндивідуальна варіабельність.

Порівняння фармакокінетичних даних у дітей та дорослих свідчить, що прогнозована загальна експозиція (AUCτ) у дітей після застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 9 мг/кг була порівнянною з експозицією у дорослих пацієнтів після застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 6 мг/кг. Прогнозована загальна експозиція у дітей після внутрішньовенного застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг двічі на день була порівнянною з експозицією у дорослих після внутрішньовенного застосування доз 3 та 4 мг/кг двічі на день відповідно. Прогнозована загальна експозиція у дітей після застосування пероральної підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) двічі на день була порівнянною з експозицією у дорослих після застосування дози 200 мг перорально двічі на день. При внутрішньовенному введенні дози 8 мг/кг експозиція вориконазолу приблизно вдвічі більша, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Більш висока внутрішньовенна підтримуюча доза для дітей порівняно з дорослими, пов'язана з вищою елімінаційною здатністю у дітей через більше співвідношення маси печінки та загальної маси тіла. масою тіла. У такому випадку рекомендується внутрішньовенне застосування вориконазолу.

Експозиція вориконазолу у більшості пацієнтів підліткового віку була порівнянною з експозицією у дорослих, які використовували такі самі схеми дозування. Проте у деяких молодших підлітків із низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно зі дорослими. Мабуть, у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається як у дитячому організмі, а не як в організмі підлітків чи дорослих людей. Враховуючи дані популяційного фармакокінетичного аналізу, 12-14-річним підліткам з масою тіла менше 50 кг слід застосовувати дитячі дози.

Порушення функції нірок

У пацієнтів з порушенням функції нірок середнього або тяжкого ступеня (рівень сироваткового креатиніну > 2,5 мг/дл) відбувається акумуляція гідроксипропілбетадексу.

У пацієнтів з нормальною функцією почок фармакокінетичний профіль гідроксипропілбетадексу, що входить до складу вориконазолу, характеризується коротким періодом напіввиведення (1-2 години) та відсутністю акумуляції після послідовного застосування добових доз. У здорових добровольців досліджень та у пацієнтів із почечною недостатністю будь-якого ступеня тяжкості більша частина (> 85 %) дози гідроксипропілбетадексу у (8 г) виводиться із сечею. У осіб з легким, середнім та тяжким ступенем порушення функції нірок період напіввиведення перевищував нормальні значення приблизно у 2, 4 та 6 разів відповідно. У таких пацієнтів послідовні інфузії можуть призвести до акумулювання гідроксипропілбетадексу аж до досягнення рівноважного стану. Гідроксипропілбетадекс виводиться з організму при гемодіалізі, при цьому кліренс становить 37,5±24 мл/хв.

Порушення функції печінки

Після разової пероральної дози (200 мг) AUC була на 233 % вищою у пацієнтів із легким або середнім ступенем цирозу печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) порівняно з добровольцями досліджень з нормальною функцією печінки. на зв'язування вориконазолу із білками.

У дослідженні багаторазових пероральних доз AUCτ була однаковою у пацієнтів з цирозом печінки середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) при застосуванні підтримуючої дози 100 мг двічі на день та у добровольців досліджень з нормальною функцією печінки при застосуванні дози 200 мг добу. Фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з цирозом печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) немає.

Показання

Вориконазол – протигрибковий засіб широкого спектру дії групи триазолів, що назначається дорослим та дітям віком від 2 років для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– резистентних до флуконазолу тяжких інвазивних інфекцій, спричинених збудниками виду Candida (включаючи C. krusei);

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених збудниками видів Scedosporium та Fusarium.

Вориконазол слід застосовувати, насамперед, пацієнтам з прогресуючими інфекціями, що потенційно загрожують життю.

Препарат призначений також для профілактики інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації гемопоетичних стволових клітин у реципієнтів із групи високого ризику.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування зі субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом та хінідином), оскільки при цьому збільшується концентрація зазначених лікарських засобів у плазмі, що може призвести до збільшення інтервалу QTc, а в деяких випадках – до шлуночкової тахікардії типу . розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби можуть значно знизити концентрацію вориконазолу у плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг або більше 1 разів на день, оскільки при таких дозах ефавіренз значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові здорових добровольців досліджень. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», щодо зниження доз див.

Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг та більше 2 разів на день), оскільки при такій дозі ритонавір значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі здорових суб'єктів досліджень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», щодо зниження доз див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові може спричиняти ерготизм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування із сіролімусом, оскільки вориконазол може значно збільшити концентрацію сіролімусу у плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування зі звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вориконазол інгібує активність і метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрацію вориконазолу в плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому CYP450.

Якщо не зазначено інше, дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових дорослих добровольців чоловічої статі при багаторазовому пероральному застосуванні вориконазолу у дозі 200 мг 2 рази на день (BID) до досягнення рівноважного стану. Результати погоджуються з даними, отриманими в інших досліджуваних популяціях та інших способах застосування.

Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають препарати, здатні продовжити інтервал QTc. За наявності потенціалу вориконазолу підвищувати плазмові концентрації речовин, які метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістаміні, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасно застосування протипоказане (див. нижче та розділ «Протипоказання»).

Таблиця взаємодії

Взаємодію вориконазолу з іншими лікарськими засобами продемонстровано в таблиці 4 (1 раз на день – «QD», 2 рази на день – «BID», 3 рази на день «TID», не визначено – «н/в»). Напрямок стрілки щодо шкірного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі співвідношення середніх геометричних і означає: «перебувати в межах діапазону 80-125 %» (↔), «нижче за діапазон 80-125 %» (↓), «вище за діапазон 80-125 %» (↑). Зірочка (*) означає двобічну взаємодію. AUCτ – площа під кривою протягом інтервалів між прийомами засоби, AUCt – площа під кривою від нуля до певної години t, AUC0-∞ – площа під кривою від нуля до нескінченності.

Взаємодії в таблиці 4 наведені в такому порядку: одночасно застосування протипоказане, одночасно застосування вимагає коригування дози і тщательного клінічного та/або біологічного спостереження, одночасно застосування не має значних фармакокінетичних взаємодій, але може спричиняти клінічну зацікавленість у даній терапевтичній області.

Таблиця 4

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін, %

Рекомендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин (CYP3A4-субстраті)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до збільшення інтервалу QTс та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірує»

Протипоказано (див. розділ "Протипоказання")

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад, фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, ймовірно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Протипоказано (див. розділ "Протипоказання")

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на день разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на день*

300 мг 1 раз на день одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на день*

Cmax ефавірензу ↑ 38 %

AUCτ ефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %

AUCτ вориконазолу ↓ 77 %

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на день:

Cmax ефавірензу ↔

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на день:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %

AUCτ вориконазолу ↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на день, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на день. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»)

Алкалоіди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстраті CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму.

Протипоказано (див. розділ "Протипоказання")

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на день

300 мг 1 раз на день (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на день*)

300 мг 1 раз на день (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на день*)

Cmax вориконазолу ↓ 69 %

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на день:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на день:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %

AUCτ вориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризику.

Підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на день або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на день (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на день у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. .розділ «Спосіб застосування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано докладний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов'язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (потужний індуктор CYP450)

600 мг 1 раз на день

Cmax вориконазолу ↓ 93 %

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (див. розділ "Протипоказання")

Рітонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на день)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на день)*

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %

Cmax ритонавіру ↓ 25 %

AUCτ ритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %

Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на день) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на день) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на день (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC0-∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ "Протипоказання")

Єверолімус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу.

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»)

Флуконазол 200 мг 1 раз на день (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

Cmax вориконазолу ↑ 57 %

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %

Cmax флуконазолу – н/з

AUCτ флуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту.

Фенітоін

(Субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на день

300 мг 1 раз на день (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на день)*

Cmax вориконазолу ↓ 49 %

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %

Cmax фенітоїну ↑ 67 %

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на день:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризику. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано докладний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на день або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на день (зі 100 мг до 200 мг на день перорально 2 рази на день пацієнтам з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Антикоагулянті

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на день)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстраті CYP2C9 та CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та, таким чином, спричинити збільшення протромбінової години.

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові та здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів.

Бензодіазепіни, наприклад, мідазолам, триазолам, алпразолам (субстраті CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, ймовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до збільшення седативного ефекту.

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Імуносупресанти

(Субстраті CYP3A4)

Сіролімус

разова доза 2 мг

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації почок та постійно застосовують циклоспорин)

Такролімус разова доза 0,1 мг/кг

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 рази, AUC0-∞ сиролімусу ↑ у 11 разів

Cmax циклоспорину ↑ 13 %

AUCτ циклоспорину ↑ 70 %

Cmax такролімусу ↑ 117 %

AUCt такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та докладне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та в разі необхідності підвищити його дозу.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу та підвищити його дозу згідно з показаннями.

Опіати тривалої дії

(Субстраті CYP3A4)

Оксикодон 10 мг разово

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із опіатами.

Метадон (субстрат CYP3A4)

32-100 мг один раз на день

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31%

AUCτ R-метадону (активного) ↑ 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65 %

AUCτ S-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи збільшення інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(Субстраті CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг разово)

Диклофенак (50 мг разово)

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

Cmax диклофенака ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов'язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на день*

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUCτ омепразолу ↑ 280 %

Cmax вориконазолу ↑ 15 ??%

AUCτ вориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій.

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі.

Пероральні контрацептиви

(субстраті CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

Норетистерон/етинілестрадіол

1 мг/0,035 мг 1 раз на день

Cmax етінілестрадіолу ↑ 36 %

AUCτ етінілестрадіолу ↑ 61 %

Cmax норетистерону ↑ 15 ??%

AUCτ норетистерону ↑ 53 %

Cmax вориконазолу ↑ 14 %

AUCτ вориконазолу ↑ 46 %

Рекомендований частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії

(Субстраті CYP3A4)

Альфентаніл

20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном

Фентаніл

5 мкг/кг разово

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 рази

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, суфентанілу).

Рекомендований частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів

Статині, наприклад, ловастатин (субстраті CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу.

Рекомендовано розглянути можливість зниження дози статинів

Похідні сульфонілмочевини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстраті CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсічовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію.

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози у крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсічовини

Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстраті CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призвести до розвитку нейротоксичних ефектів.

Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад, саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводились. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендований докладний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також – розглянути доцільність корекції дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад справівірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450)

Клінічні дослідження не проводились. Дослідження in vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендований докладний моніторинг щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також слід розглянути можливість корекції дози.

Ціметідін

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)

400 мг 2 рази на день

Cmax вориконазолу ↑ 18 %

AUCτ вориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дігоксин

(субстрат P-глікопротеїну)

0,25 мг 1 раз на день

Cmax дигоксину ↔

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 рази на день)

Cmax вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Ерітроміцин

(інгібітор CYP3A4)

1 г 2 рази на день

Азитроміцин

500 мг 1 раз на день

Cmax та AUCτ вориконазолу ↔

Cmax та AUCτ вориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферазі)

1 г разово

Cmax та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Преднізолон

(Субстрат CYP3A4)

60 мг разово

Cmax преднізону ↑ 11%

AUC0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

150 мг 2 рази на день

Cmax та AUC вориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози

Особливості застосування

Підвищена чутливість

Вориконазол слід з обережністю назначати пацієнтам із підвищеною чутливістю до інших азолів (див. також розділ «Побічні реакції»).

Тривалість лікування

Тривалість лікування при внутрішньовенному застосуванні препарату не повинна перевищувати 6 місяців.

Вплив на серцево-судинну систему

Застосування вориконазолу супроводжується продовженням інтервалу QTc. В окремих випадках спостерігається шлуночкова тахікардія типу «пірує» у пацієнтів з такими факторами ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасно застосування лікарських засобів, які можуть спричинити її. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

• вроджене або набуте збільшення інтервалу QTc;

• кардіоміопатія, особливо за наявності серцевої недостатності;

• синусова брадикардія;

• наявність симптоматичних аритмій;

• одночасно застосування лікарських засобів, здатних продовжувати інтервал QTc.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та в разі необхідності, проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та протягом лікування. За участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QTз разового застосування вориконазолу у дозах, що до 4 разів перевищували звичайну дозу. В жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов'язані з інфузією

При внутрішньовенному застосуванні вориконазолу спостерігалися реакції, пов'язані з інфузією, переважно гіперемія та тошнота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути доцільність припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність

У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто повідомлялося про випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі летальні випадки). Реакції з боку печінки виникали передусім у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями (переважно злоякісними захворюваннями крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів ризику. Дисфункція печінки зазвичай була зворотною та нормалізувалася після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Контроль функції печінки

У пацієнтів, які отримують вориконазол, слід ретельно контролювати прояви гепатотоксичності. Клінічне лікування повинно включати лабораторну оцінку функції печінки (зокрема аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ)) на початку застосування вориконазолу та принаймні шкірної тижні протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування повинна бути якомога коротшою, однак при продовженні терапії, враховуючи оцінку користі та ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), контроль можна здійснювати один раз.


Важно! Изображение упаковок товаров приведено в иллюстративных целях и не всегда соответствует внешнему виду упаковок имеющихся в наличии товаров разных производителей и дозировок.
Уточняйте интересующую Вас информацию, в том числе о наличии, производителе и цене товара по телефонам интернет-аптеки.


Данная страница содержит информацию, которая не является основанием для самолечения.
Обязательно получите консультацию специалиста и внимательно ознакомьтесь с инструкцией, находящейся в упаковке с препаратом, перед его применением!


Аналоги: