+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp

Вотриент 400мг №30

Главная » Каталог лекарств
Вотриент 400мг №30
  • Код товара: s263151
  • Производитель: Новартис Швейцария Индия
  • Действующее вещество: пазопаниб
  • Наличие: есть в наличии

  • Цена: 13763,20  грн.    В корзину

Склад

діюча речовина: пазопаніб;

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу (у формі пазопанібу гідрохлориду);

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гіпромелоза, макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171); оболонка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гіпромелоза, заліза оксид червоний (E 172), макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 400 мг: біла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподібною формою з маркуванням GS UHL з одного боку;

таблетки по 200 мг: рожева таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподібної форми з маркуванням GS JT з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази, інші інгібітори протеїнкінази.

Код ATX L01E X03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Вотриент ТМ  є засобом для перорального застосування, потужним багатомішеневим інгібітором тирозинкінази (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors; PDGFR]-α і -β та рецептора фактора стволових клітин (c-KIT), для яких IC 50  препарату становить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмоль/мл відповідно. Під час доклінічних експериментальних досліджень пазопаніб дозозалежно інгібував ліганд-індуковане аутофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Під час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2 фосфорилювання в легенях тварин, ангіогенез у тварин у різних експериментальних моделях та ріст множинних ксенотрансплантатів опухоли людини у тварин.

Фармакогеноміка

У фармакогенетичному метааналізі даних 31 клінічного дослідження пазопанібу, який назначили як монотерапію або спільно з іншими препаратами, у 19 % пацієнтів з HLA-B*57:01 алелем та у 10 % пацієнтів без нього спостерігали рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), у 5 разів за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів зазначених вище клінічних досліджень мали HLA-B*57:01 алель (див. розділ «Особливості застосування»). 

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому разової дози пазопанібу 800 мг пацієнтами із солідними опухолами C max  приблизно 19 ± 13 мкг/мл у плазмі крові досягається в середньому через 3,5 години (діапазон: 1,0-11,9 годин), а значення AUC (0 -∞)  становить  приблизно 650 ± 500 мкг×рік/мл. Щоденний прийом препарату зумовлює зростання AUC (0-T)  у 1,23-4 рази. При збільшенні дози Вотриенту ТМ  понад 800 мг відповідне зростання AUC та C max  відсутнє.

Системне всмоктування пазопанібу зростає, якщо він приймається разом з їжею. Застосування Вотриенту ТМ  разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та C max  приблизно в 2 рази. Тому Вотрієнт ТМ  повинен назначатися принаймні за 1 годину до їди або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування однієї подрібненої таблетки пазопанібу 400 мг збільшувало AUC (0-72)  на 46 % та C max  приблизно в 2 рази та зменшувало t max  приблизно на 2 години порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. Ці дані свідчать про те, що біодоступність пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральному прийомі зростають після застосування подрібненої таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. У зв'язку з цим, беручи до уваги таке можливе збільшення всмоктування препарату, таблетки Вотрієнту ТМ  не потрібно подрібнювати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв'язування пазопанібу з білками плазми у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрації препарату в крові в межах діапазону концентрацій 10-100 мкг/мл. Дослідження in vitro показали, що пазопаніб є субстратом для глікопротеїну P (P-gp) та білка резистентності до раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболізм

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що метаболізм пазопанібу опосредкований переважно CYP3A4 за незначною участю CYP1A2 та CYP2C8.

Елімінація

Пазопаніб виводиться з організму повільно, із середнім періодом напіввиведення 30,9 години після прийому рекомендованої дози 800 мг. Елімінація препарату відбувається переважно з калом, при цьому виведення препарату почками становить < 4 % від прийнятої дози.

Показання

Лікування місцево розповсюдженої та/або метастатичної нирковоклітинної карциноми (НКК).

Лікування пацієнтів з розповсюдженою саркомою м'яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапію, за винятком пацієнтів зі стромальною опухолою шлунково-кишкового тракту або ліпосаркомою.

Протипоказання

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Лікарські засоби, які чинять інгібуючу або індукуючу дію на ферменти цитохрому P450 3A4.

За даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу у мікросомах печінки людини опосредкований переважно ферментом CYP3A4 за незначної участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв'язку з цим інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгібітори  CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб є субстратом для CYP3A4, P-gp та BCRP.

В результаті одночасного застосування пазопанібу (400 мг 1 раз на день) з сильним CYP3A4 та P-gp інгібітором кетоконазолом (400 мг 1 раз на день) протягом 5 днів поспіль збільшуються середні значення AUC (0-24)  та С max  пазопанібу на 66 % та 45 % відповідно у порівнянні із застосуванням пазопанібу (400 мг 1 раз на день протягом 7 днів) окремо. AUC та С max  пазопанібу збільшуються меншою мірою пропорційно збільшенню дози в межах від 50 мг до 2000 мг. Тому внаслідок зменшення дози пазопанібу до 400 мг 1 раз на день у присутності сильного CYP3A4 інгібітора у більшості пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде подібна до такої, що спостерігається після застосування 800 мг пазопанібу 1 раз на день окремо. Однак у деяких пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде вищою за ту, що спостерігається при застосуванні 800 мг пазопанібу окремо.

Одночасне застосування із Вотриентом ТМ  інших сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, таких як ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшувати концентрацію пазопанібу. Грейпфрутовий сік також може зумовлювати підвищення концентрацій пазопанібу у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами P-gp або BCRP може також змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервної системи.

Назначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким інгібітором CYP3A4, BCRP та P-gp разом із 800 мг Вотриенту ТМ  зумовило підвищення рівнів AUC (0-24)  і C max  пазопанібу приблизно на 50-60 % порівняно з застосуванням лише 80 ТМ . Одночасне застосування Вотриенту ТМ  та інгібітору CYP3A4, переносників BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Слід уникати сумісного застосування пазопанібу з сильними інгібіторами CYP3A4. Якщо немає клінічно прийнятної альтернативи сильному інгібітору CYP3A4 слід зменшувати дозу пазопанібу до 400 мг на добу під час їх сумісного застосування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату, слід далі зменшувати дозу препарату.

Комбінацій препарату із сильними інгібіторами P-gp або BCRP слід уникати, або в таких випадках рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутньою або мінімальною здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

Індуктори CYP3A4, P-GP, BCRP

Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть знижувати концентрацію пазопанібу у плазмі крові. Одночасне застосування пазопанібу з потужними індукторами P-gp або BCRP може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервної системи. Рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутньою чи мінімальною індукуючою дією на цей фермент.

Вплив Вотриенту ТМ  на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro з печінковими мікросомами людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під час дослідження in vitro з кількісним визначенням прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] людини було продемонстровано потенційну індукуючу дію препарату на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологічні дослідження, в яких Вотриент ТМ  назначався по 800 мг 1 раз на день, показали, що Вотриент ТМ  не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) CYP2C19) у онкологічних пацієнтів. Вотриент ТМ  зумовлює збільшення середньої AUC та C max  мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно на 30 %, а також підвищення на 33-64 % відношення концентрації декстрометорфану до концентрації його активного метаболіту декстрорфану у січі після перорального прийому декстрометорфану. Комбіноване застосування Вотриенту ТМ  по 800 мг 1 раз на добу та паклітакселу (субстрат CYP3A4 та CYP2C8) 80 мг/м 2  1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC та C max  паклітакселу в середньому на 26 % та 31 % відповідно.

Пазопаніб слід з обережністю застосовувати одночасно з іншими пероральними субстратами BCRP та P-gp, враховуючи його інгібіторний вплив на ці білки.

Дослідження in vitro також продемонстрували, що пазопаніб є потенційним інгібітором транспортних білків UGT1A1 та OATP1B1. Пазопаніб може збільшувати концентрацію лікарських засобів, які елімінуються переважно завдяки UGT1A1 та OATP1B1.

Сумісне застосування Вотриенту ТМ  та симвастатину.

Сумісне застосування Вотриенту ТМ  та симвастатину збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень монотерапії Вотриентом ТМ  збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище від ВМН спостерігалося у 126 із 895 пацієнтів (14 %), які не приймали статині, порівняно з 11 із 41 пацієнта (27 %), які супутньо приймали симвастатин. Якщо у хворого, який як супутній препарат приймає симвастатин, виникне збільшення рівня АЛТ, слід керуватися рекомендаціями з дозування Вотриенту ТМ  та припинити застосування симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Слід з обережністю застосовувати Вотрієнт ТМ  з іншими статинами, оскільки даних щодо оцінки ризику для таких комбінацій недостатньо.

Вплив їжі на Вотріент ТМ

Застосування Вотриенту ТМ  разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та C max  приблизно в 2 рази. Через це Вотрієнт ТМ  повинен назначатися принаймні за 1 годину до їди або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, що впливають на рН шлунка

Спільне застосування пазопанібу з езомепразолом зменшує біодоступність пазопанібу приблизно на 40 % (AUC та C max ), тому слід уникати застосування пазопанібу разом із лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідності сумісного застосування з інгібітором протонного насоса рекомендується дозу пазопанібу приймати 1 раз на день без їжі ввечері разом з інгібітором протонного насоса. У разі необхідності сумісного застосування з антагоністом Н 2 -рецептора рекомендується дозу пазопанібу приймати без їжі хоча б за 2 години до або через 10 годин після прийому антагоніста Н 2 -рецептора. Пазопаніб слід приймати хоча б за 1 годину до або через 2 години після прийому короткодіючих антацидів.

Особливості щодо застосування

Вплив на печінку.

У клінічних дослідженнях з Вотриентом ТМ на тлі його прийому спостерігалося підвищення  сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, аспартатамінотрансферази [АСТ]) та білірубіну (див. »). У більшості випадків повідомлялося про ізольоване збільшення рівнів. АЛТ та АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосфатази або білірубіну. алеля, також мають більший ризик підвищення рівня АЛТ, пов'язаного із застосуванням Вотриенту ТМ слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів, що отримують лікування Вотриентом ТМ  незалежно від їх генотипу або віку.

Необхідно визначати сироватковий вміст печінкових ферментів перед початком лікування Вотриентом ТМ  та на 3, 5, 7 та 9 тижні лікування препаратом. Потім контроль слід проводити на 3-му та 4-му місяці лікування та додатково за клінічними показаннями. Після 4 місяців терапії слід продовжувати періодичний контроль рівня печінкових ферментів, враховуючи клінічні показання.

Для пацієнтів з вихідними (до початку лікування препаратом) рівнями загального білірубіну ≤ 1,5 ВМН та АСТ та АЛТ ≤ 2 ВМН слід дотримуватися таких рекомендацій.

Пацієнти з ізольованим підвищенням рівня АЛТ у діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжувати лікування Вотриентом ТМ  за умов щотижневого контролю стану печінкової функції, доки рівень АЛТ не зменшиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня.

Пацієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом Вотриенту ТМ , поки рівень цього показника не зменшиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначення Вотриенту ТМ  розцінені як такі, що переважують ризик гепатотоксичності препарату, можна знову розпочати лікування Вотриентом ТМ  у меншій дозі (400 мг 1 раз на день), визначаючи при цьому сироваткові рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Якщо після повторного призначення Вотриенту ТМ  знову спостерігається підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід залишково відмінити препарат.

Якщо підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН спостерігається одночасно з підвищенням рівня білірубіну > 2 ВМН, потрібно залишково відмінити Вотрієнт ТМ . У таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг рівнів цих показників, поки останні не знижуватимуться до 1 ступеня або не повернуться до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітором UGT1A1. У пацієнтів із синдромом Жильберта на тлі прийому цього препарату може розвинутися легка непряма (незв'язана) гіпербілірубінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку непряму гіпербілірубінемію, раніше діагностований або підозрюваний синдром Жильбера та підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід здійснювати відповідно до рекомендацій, що наводилися для випадків ізольованого підвищення рівня АЛТ.

Спільне застосування Вотриенту ТМ  та симвастатину збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») і має здійснюватися обережно та з дбайливим спостереженням.

Крім рекомендацій, що пацієнтам з незначними змінами печінкових проб (визначається як підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або як підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза вище ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід назначати 800 мг Вотриенту ТМ  1 раз на день та хворим на помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищує в 1,5-3 рази (ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати початкову дозу до 200 мг на день, подальших рекомендацій щодо модифікації дози з огляду на результати печінкових тестів для хворих з уже існуючою печінковою недостатністю поки що не розроблено. Пазопаніб не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вище ВМН незалежно від рівня АЛТ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу спостерігалися випадки артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічні кризи. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим ще до початку лікування пазопанібом. У пацієнтів потрібно контролювати рівень артеріального тиску на самому початку лікування (не пізніше ніж за тиждень після початку лікування Вотриентом ТМ ) і потім з частотою, необхідною для забезпечення контролю за артеріальним тиском крові та швидко назначати стандартну антигіпертензивну терапію у комбінації зі зниженням дози або перервою у лікуванні Вотрієнтом ТМ  відповідно до клінічного стану хворого (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Артеріальна гіпертензія (рівень систолічного тиску крові ≥ 150 або діастолічного ≥ 100 мм рт.ст) на попелиці лікування Вотриентом ТМ  розвивається у ранні рядки (у приблизно у 40 % випадків вона розвивається до 9 днів, у приблизно 90 % випадків – у перші 18 тижнів ). Вотриент ТМ  необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертензивну терапію та зниження дози Вотриенту ТМ .

Синдром задньої оберненої енцефалопатії/ задньої оберненої лейкоенцефалопатії.

Під час застосування Вотриенту ТМ  повідомлялося про випадки синдрому задньої оберненої енцефалопатії/задньої оберненої лейкоенцефалопатії. Синдром може виявлятися головним болем, артеріальною гіпертензією, судомами, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими розладами зору та неврологічними порушеннями і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування Вотриентом ТМ  слід припинити назавжди.

Інтерстиційне захворювання легенів (ІЗЛ)/пневмоніт

Щодо ІЗЛ, яке може бути зі смертельною наслідком, було повідомлення про розвиток ІЗЛ, що пов'язане з пазопанібом (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний нагляд за пацієнтами з індикативними симптомами щодо ІЗЛ/пневмоніту та припинити лікування пазопанібом пацієнтів, у яких встановлено розвиток ІЗЛ або пневмоніту.

Порушення функції серця/серцева недостатність

Слід оцінити співвідношення ризиків та користі лікування пазопанібом перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігалися порушення функції серця. Безпека та фармакокінетика пазопанібу у пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою недостатністю або у пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка нижче нормального рівня не досліджувалися.

У клінічних дослідженнях з пазопанібом спостерігалися випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатність та зменшення фракції вікіду лівого шлуночка. У рандомізованому клінічному дослідженні лікування хворих на нирковоклітинну карциному пазопанібом у порівнянні з сунітинібом, у пацієнтів, які мали контроль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідження, порушення функції міокарда наблюдали у 13 % (47/362) пацієнтів групи порівняння з 11% (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 0,5 % пацієнтів у кожній групі пацієнтів. Застійна серцева недостатність спостерігалась у 3 з 240 пацієнтів (1 %) у ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м'яких тканин. У цьому дослідженні зменшення фракції викиду лівого шлуночка у суб'єктів дослідження, які проходили вимірювання на початку та в процесі лікування, спостерігалось у 11 % (15/140) у групі, що отримувала Вотрієнт ТМ , порівняно з 3 % (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Фактори ризику

13 з 15 суб'єктів у групі пазопанібу під час дослідження фази ІІІ при СМТ мали супутню гіпертензію, що могло посилити серцеву дисфункцію у пацієнтів групи ризику внаслідок збільшення серцевого постнавантаження. 99 % пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженні фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб'єктів, отримували антрациклін. Попередня терапія антрациклінами може бути фактором ризику серцевої дисфункції.

Результати

4 з 15 суб'єктів повністю виздоровили (у межах 5 % від вихідного рівня), а 5 виздоровили частично (у межах норми, але на > 5 % нижче за вихідний рівень). Один суб'єкт не виздоровів, а щодо інших 5 суб'єктів дані спостереження були недоступні.

Лікування

У пацієнтів зі значним зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) переривання застосування та/або зниження дози пазопанібу слід поєднувати з лікуванням гіпертензії (якщо вона присутня, див. попередження про гіпертензію вище) відповідно до клінічних показань.

Підвищення інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірує» (torsade de pointes).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотриенту ТМ  були випадки збільшення інтервалу QT і розвитку torsade de pointes на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Вотриент ТМ  слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мали збільшення інтервалу QT в анамнезі, які приймають протиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що можуть бути потенційною причиною збільшення інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні Вотриенту ТМ  рекомендовано зробити електрокардіограму перед початком лікування та повторювати її періодично протягом терапії та підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) у межах нормального діапазону значень цих показників.

Артеріальний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотриенту ТМ  спостерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда, стенокардії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки внаслідок цих ускладнень. Вотриент ТМ  слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичних явищ або мали такі явища в анамнезі. Пазопаніб не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичні явища за попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування цим препаратом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Венозна тромбоемболія.

Під час клінічних досліджень дії Вотриенту ТМ  спостерігалися випадки розвитку венозної тромбоемболії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоемболії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів із карциномою м'яких тканин була вищою (5 %), ніж у групі з нирковоклітинною карциномою (2 %).

Тромботична мікроангіопатія.

Повідомлялося про випадки тромботичної мікроангіопатії у ході клінічних досліджень застосування Вотриенту ТМ  як монотерапії, у комбінації з бевацизумабом та у комбінації з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення у хворого на тромботичну мікроангіопатію лікування Вотриентом ТМ  слід припинити назавжди. Після припинення лікування Вотриентом ТМ  спостерігався зворотний розвиток ефекту від тромботичної мікроангіопатії. Вотриент ТМ  не призначений для лікування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Геморагічні ускладнення.

За даними клінічних досліджень, щодо вивчення Вотриенту ТМ  повідомлялося про випадки появлення геморагічних ускладнень на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»  ) . кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клінічно значущі шлунково-кишкові кровотечі на протязі попередніх 6 місяців  .

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перш ніж застосовувати пазопаніб, цей ризик слід ретельно розглянути у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризм в анамнезі.

Перфорації та фістулі шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотриенту ТМ  були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Відбулися летальні випадки після перфорацій. Вотриент ТМ  слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран.

Дослідження щодо вивчення впливу Вотрієнту ТМ  на загоєння ран відсутні. Оскільки інгібітори фактора зростання ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію Вотриентом ТМ  слід припинити не менше 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Рішення про відновлення терапії Вотриентом ТМ  має ґрунтуватися на клінічній оцінці, яка свідчить про адекватне загоєння операційної рани. Вотриент ТМ  необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоїз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотриенту ТМ  були випадки розвитку гіпотиреоїзу на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїнурія.

За даними клінічних досліджень щодо вивчення Вотриенту ТМ  повідомлялося про випадки появи протеїнурії на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз січі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посилення вже існуючої протеїнурії. Вотрієнт ТМ  слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Синдром лізису опухолей (СЛП)

Виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, було пов'язане з застосуванням пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Вотриенту ТМ  слід розглянути запобіжні заходи, такі як лікування високого рівня сечової кислоти та внутрішньовенна гідратація.

Пневмотораксу.

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів із розповсюдженою саркомою м'яких тканин повідомлялося про випадки пневмоторакса (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопанібом пацієнтів слід ретельно обстежувати на наявність ознак та симптомів пневмоторакса.

Інфекції.

Повідомлялося про випадки серйозних інфекцій (з нейтропенією або без неї), іноді летальні.

Комбінація з іншими системними протиопухлинними препаратами.

Клінічні дослідження дії Вотриенту ТМ  (у комбінації з пеметрекседом, лапатинібом та пембролізумабом) були припинені раніше через застереження щодо перевищеної токсичності та/або смертності. Безпечної та ефективної комбінації доз цих препаратів встановити не вдалося. Вотриент ТМ  не призначений для застосування у комбінації з цими препаратами.

Ювенільна токсичність у тварин.

Зважаючи на механізм дії, Вотриент ТМ  може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання в ранньому постнатальному періоді, тому Вотриент ТМ  не можна назначати дітям до 2 років.

Вагітність.

Доклінічні дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Якщо Вотриент ТМ  застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування цим препаратом, необхідно інформувати пацієнтку про потенційну опасность препарату для плода. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати запобігати вагітності під час лікування пазопанібом та протягом 2 тижнів після його припинення (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодії.

Слід уникати сумісного застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, Р-gp або  BCRP  через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібіції CYP3A4, Р-gp або  BCRP .

Слід уникати сумісного застосування з індукторами CYP3A4 через ризик зменшення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При сумісному застосуванні з кетоконазолом спостерігалися випадки гіперглікемії.

З обережністю слід застосовувати пазопаніб із субстратами UGT1A1 (наприклад, іринотеканом), оскільки пазопаніб є інгібітором UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати прийому грейпфрутового соку під час лікування пазопанібом.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність.

Вотриент ТМ  може порушувати фертильність у чоловіків та жінок. При дослідженнях на щурах спостерігалося зниження фертильності тварин жіночої статті.

Вагітність.

До цього часу відсутні упевнені доказові дані щодо застосування Вотриенту ТМ  вагітним жінкам. Експериментальні дослідження у тварин продемонстрували репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик препарату для людини поки що залишається невідомим. Вотриент ТМ  не повинен застосовуватися під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосування переважає ризик. Якщо вотриент ТМ  застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла на фоні прийому даного препарату, необхідно пояснити пацієнтці про потенційну опасность препарату для плода.

З метою запобігання вагітності при терапії пазопанібом жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час застосування пазопанібу та протягом 2 тижнів після припинення застосування пазопанібу.

Пацієнти чоловічої статі (у тому числі ті, кому проводили вазектомію) повинні використовувати презервативи під час полового акту в період лікування пазопанібом і протягом не менше 2 тижнів після прийому останньої дози пазопанібу, щоб уникнути можливого впливу препарату на партнерів – вагітних жінок репродуктивного віку.

Період годування груддю.

На сьогодні безпечність застосування Вотриенту ТМ  у період годування груддю не досліджено. Не відомо, чи екскретується пазопаніб у грудні молоко людини, тому під час лікування Вотриентом ТМ  необхідно припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи роботі з іншими механізмами.

Дотепер не проводилося досліджень щодо впливу Вотриента ТМ  на здатність керувати автомобілем або на можливість працювати з різними механізмами. Враховуючи фармакологічні властивості пазопанібу, його несприятливий вплив на такі види діяльності є малоймовірним. При оцінці здатності пацієнта вирішувати завдання, що потребують прийняття рішень, рівня його моторних та когнітивних навичок, повинен враховуватися клінічний статус хворого та профіль побічних реакцій Вотрієнту ТМ .

Спосіб застосування та дози

Лікування Вотриентом ТМ  назначає лише лікар, який має досвід застосування протиопухлинних препаратів.

Рекомендована доза Вотриенту ТМ  для лікування нірковоклітинної карциноми та саркоми м'яких тканин становить 800 мг перорально 1 раз на день. Лікування триває до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

Вотриент ТМ  слід приймати поза їдою (принаймні за одну годину до їди або через дві години після неї) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вотрієнт ТМ  слід приймати не розжовуючи та запивати водою, переконавшись у тому, що таблетка не поламана та не роздавлена ??(див. розділ «Фармакокінетика»).

Якщо черговий прийом препарату пропущень, його не слід приймати менше ніж за 12 годин до наступного прийому.

Модифікація дози.

З метою контролю за побічними реакціями та у разі підвищеної індивідуальної чутливості до препарату можлива модифікація дози. Зміни дозування – як при збільшенні, так і при зменшенні дози – виконуються поетапно, з кроком у 200 мг, враховуючи індивідуальну переносимість препарату, щоб забезпечити належний нагляд за побічними реакціями. Доза Вотриенту ТМ  не повинна перевищувати 800 мг.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Дотепер відсутній досвід застосування Вотриенту ТМ  пацієнтам з тяжкою почечною недостатністю або пацієнтам, що отримують перитонеальний діаліз або гемодіаліз, тому призначення Вотриенту ТМ  таким пацієнтам не рекомендується. Ниркова недостатність не повинна мати клінічно значущого впливу на фармакокінетику пазопанібу, враховуючи низький рівень екскреції пазопанібу та його метаболітів через почки, коригування дози препарату при цьому не потрібне хворим на кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв (див.

Печінкова недостатність.

Безпечність застосування пазопанібу та особливості його фармакокінетики у пацієнтів із існуючою печінковою недостатністю досі вивчені недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Всім пацієнтам слід зробити печінкові проби щодо порушення функції печінки перед початком та під час лікування пазопанібом. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня слід застосовувати пазопаніб із обережністю, а також проводити тщательний контроль переносимості.

Для хворих з незначними змінами печінкових проб, що визначаються як підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або як підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза вище за ВМН незалежно від рівня АЛТ, доза препарату становить 800 мг 1 раз на день.

У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний білірубін у 1,5-3 рази вище за ВМН незалежно від рівня АЛТ) дозу Вотрієнту ТМ  необхідно зменшити до 200 мг на добу. Дотепер недостатньо даних про застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ); у зв'язку з цим призначення Вотриенту ТМ  таким пацієнтам не рекомендується.

Хворі літнього віку.

Пацієнти старше 65 років не потребують корекції дози, частоти та способу прийому препарату.

Діти.

Безпечність та ефективність застосування Вотриенту ТМ  у дітей досі не вивчені (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

У клінічних дослідженнях вивчалися дози Вотриенту ТМ  до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, які отримували препарат у дозах 2000 мг та 1000 мг на добу, спостерігалися підвищена втомлюваність 3-го ступеня тяжкості (дозолімітуюча токсичність) та артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості відповідно.

Симптоми та ознаки.

Досі досвід передозування Вотрієнту ТМ  обмежень.

Лікування.

Специфічного антидоту при передозуванні пазопанібу немає. Застосовуються звичайні підтримуючі засоби залежно від клінічних показань. Гемодіаліз навряд чи сприятиме покращенню елімінації пазопанібу, оскільки цей препарат суттєво не екскретується почками та значною мірою зв'язується з білками плазми крові.

Побічні ефекти

Зведені дані, отримані в основному дослідженні у пацієнтів з НКК (VEG105192, n=290), розширеному дослідженні (VEG107769, n=71), допоміжному дослідженні фази II (VEG102616, n=225) та рандомізованій III (VEG108844, n=557), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносимості пазопанібу (всього n=1149) у осіб з НКК.

Зведені дані, отримані в базовому дослідженні у пацієнтів з саркомою м'яких клітин (СМТ) (VEG110727, n=369) та допоміжному дослідженні фази II (VEG20002, n=142), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносимості пазу. популяція для оцінки безпеки n=382) у осіб із СМТ.

Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікованими у дослідженнях у пацієнтів з НКК або СМТ, були транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія міокарда, інфаркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дисфункція, перфорація та фістулі в ШКТ типу «пірує» та крововилив у легенях, ШКТ і головному мозку. Усі небажані реакції виникали у <1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важливі серйозні небажані реакції, ідентифіковані у дослідженнях у пацієнтів із СМТ, включали венозні тромбоемболічні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмоторакс.

Смертельні явища, які вважалися можливо пов'язаними з пазопанібом, включали крововилив у ШКТ, крововилив у легенях/кровохаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію кишечнику та ішемічний інсульт.

Найбільш поширені небажані реакції (виникли щонайменше у 10% пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєстровані у випробуваннях у пацієнтів з НКК та СМТ: діарея, зміна кольору волосся, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип, гіпертензія, тошнота, головний біль, втомлюваність анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зменшення маси тіла, біль, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.

Нижче наведені побічні реакції відповідно до термінології «система-орган-клас» MedDRA. Для класифікації за частотою були використані такі умовні позначення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко ( ≥ 1/ 10000, <1/1000), частота невідома.

Категорії визначені на підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клінічних досліджень. Також оцінювалися післяреєстраційні дані з безпеки та переносимості у всіх клінічних дослідженнях пазопанібу та спонтанні повідомлення. У межах шкірного системно-органного класу небажані реакції з аналогічною частотою представлено в порядку зменшення серйозності.

Небажані реакції, пов'язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з НКК (n=1149) або під час післяреєстраційного застосування

Системно-органний клас

Частота (всі ступені)

Небажані реакції

Усі щаблі

n (%)

Ступінь 3

n (%)

Ступінь 4

n (%)

Інфекції та інвазії

часто

Інфекції (з нейтропенією чи без неї)†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

нечасто

Інфекція ясен

1 (< 1%)

0

0

Інфекційний перитоніт

1 (< 1%)

0

0

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпі)

нечасто

Пухлинна біль

1 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

часто

Тромбоцитопенія

80 (7%)

10 (< 1%)

5 (< 1%)

Нейтропенія

79 (7%)

20 (2%)

4 (< 1%)

Лейкопенія

63 (5%)

5 (< 1%)

0

нечасто

Збільшення кількості еритроцитів

6 (0,03%)

1

0

Рідко

Тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром)†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Ендокринні порушення

часто

Гіпотиреоз

83 (7%)

1 (< 1%)

0

Порушення з боку обміну речовин

дуже часто

Знижень апетит

317 (28%)

14 (1%)

0

часто

Гіпофосфатемія

21 (2%)

7 (< 1%)

0

Зневоднення

16 (1%)

5 (< 1%)

0

нечасто

Гіпомагніємія

10 (< 1%)

0

0

частота невідома

Синдром лізису опухолей*

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Психіатричні порушення

часто

Безсоння

30 (3%)

0

0

Порушення з боку нервної системи

дуже часто

Дисгевзія в

254 (22%)

1 (< 1%)

0

Головний біль

122 (11%)

11 (< 1%)

0

часто

Запаморочення

55 (5%)

3 (< 1%)

1 (< 1%)

Летаргія

30 (3%)

3 (< 1%)

0

Парестезія

20 (2%)

2 (< 1%)

0

Периферична сенсорна нейропатія

17 (1%)

0

0

нечасто

Гіпестезія

8 (< 1%)

0

0

Транзиторна ішемічна атака

7 (< 1%)

4 (< 1%)

0

Сонливість

3 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Гостре порушення мозкового кровообігу

2 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Ішемічний інсульт

2 (< 1%)

0

1 (< 1%)

Рідко

Синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Порушення з боку органу зору

часто

Затуманення зору

19 (2%)

1 (< 1%)

0

нечасто

Відшарування сітківки†

1 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Розрив сітківки†

1 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Знебарвлення вій

4 (< 1%)

0

0

Порушення з боку серця

нечасто

Брадикардія

6 (< 1%)

0

0

Інфаркт міокарда

5 (< 1%)

1 (< 1%)

4 (< 1%)

Серцева дисфункція є

4 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Ішемія міокарда

3 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Порушення з боку судин

дуже часто

Артеріальна гіпертензія

473 (41%)

115 (10%)

1 (< 1%)

часто

Припливи

16 (1%)

0

0

Венозне тромбоемболічне явище ж

13 (1%)

6 (< 1%)

7 (< 1%)

Почервоніння обличчя

12 (1%)

0

0

нечасто

Гіпертензивний криз

6 (< 1%)

0

2 (< 1%)

Крововилів

1 (< 1%)

0

0

рідко

Аневризми та розшарування артерій

Частота невідома

Частота невідома

Частота невідома

Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

часто

Носова кровотеча

50 (4%)

1 (< 1%)

0

Дисфонія

48 (4%)

0

0

Задишка

42 (4%)

8 (< 1%)

1 (< 1%)

Кровохаркання

15 (1%)

1 (< 1%)

0

нечасто

Ринорея

8 (< 1%)

0

0

Легенєвий крововилив

2 (< 1%)

0

0

Пневмоторакс

1 (< 1%)

0

0

Рідко

Інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея

614 (53%)

65 (6%)

2 (< 1%)

Нудота

386 (34%)

14 (1%)

0

Блювання

225 (20%)

18 (2%)

1 (< 1%)

Біль у шлунку а

139 (12%)

15 (1%)

0

часто

Стоматит

96 (8%)

4 (< 1%)

0

Диспесія

83 (7%)

2 (< 1%)

0

Метеоризм

43 (4%)

0

0

Здуття живота

36 (3%)

2 (< 1%)

0

Утворення язв у ротовій порожнині

28 (2%)

3 (< 1%)

0

Сухість у роті

27 (2%)

0

0

нечасто

Панкреатит

8 (< 1%)

4 (< 1%)

0

Ректальний крововилив

8 (< 1%)

2 (< 1%)

0

Наявність свіжої крові у калі

6 (< 1%)

0

0

Крововилив у шлунково-кишковому тракті

4 (< 1%)

2 (< 1%)

0

Мелена

4 (< 1%)

1(< 1%)

0

Часті випорожнення

3 (< 1%)

0

0

Ректальний крововилив

2 (< 1%)

0

0

Перфорація товстого кишечника

2 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Крововилив у ротовій порожнині

2 (< 1%)

0

0

Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту

2 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Зовнішня кишкова фістула

1 (< 1%)

0

0

Кроваве блювання

1 (< 1%)

0

0

Гемороїдальний крововилив

1 (< 1%)

0

0

Перфорація клубової кишки

1 (< 1%)

0

1 (< 1%)

Крововилив у стравоході

1 (< 1%)

0

0

Ретроперитонеальний крововилив

1 (< 1%)

0

0

Порушення з боку гепатобіліарної системи

часто

Гіпербілірубінемія

38 (3%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

Відхилення показників функції печінки

29 (3%)

13 (1%)

2 (< 1%)

Гепатотоксичність

18 (2%)

11(< 1%)

2 (< 1%)

нечасто

Жовтяниця

3 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Медикаментозне ураження печінки

2 (< 1%)

2 (< 1%)

0

Печінкова недостатність†

1 (< 1%)

0

1 (< 1%)

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Зміна кольору волосся

404 (35%)

1 (< 1%)

0

Долонно-підошовний синдром

206 (18%)

39 (3%)

0

Алопеція

130 (11%)

0

0

Вісіп

129 (11%)

7 (< 1%)

0

часто

Гіпопігментація шкіри

52 (5%)

0

0

Сухість шкіри

50 (4%)

0

0

Свербіж

29 (3%)

0

0

Єритема

25 (2%)

0

0

Депігментація шкіри

20 (2%)

0

0

Гіпергідроз

17 (1%)

0

0

нечасто

Ураження нігтів

11 (< 1%)

0

0

Лущення шкіри

10 (< 1%)

0

0

Реакція фоточутливості

7 (< 1%)

0

0

Еритематозний висип

6 (< 1%)

0

0

Ураження шкіри

5 (< 1%)

0

0

Макулярний вісіп

4 (< 1%)

0

0

Висип зі звіром

3 (< 1%)

0

0

Пузирчастий вісіп

3 (< 1%)

0

0

Генералізований свербіж

2 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Генералізований висип

2 (< 1%)

0

0

Популярний вісип

2 (< 1%)

0

0

Підошовна еритема

1 (< 1%)

0

0

Виразка шкіри†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

часто

Артралгія

48 (4%)

8 (< 1%)

0

Міалгія

35 (3%)

2 (< 1%)

0

М'язові спазми

25 (2%)

0

0

нечасто

Скелетно-м'язовий біль

9 (< 1%)

1 (< 1%)

0

Порушення з боку нірок та сечовивідних шляхів

Дуже часто

Протеїнурія

135 (12%)

32 (3%)

0

нечасто

Крововилив у сечовивідних шляхах

1 (< 1%)

0

0

Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози

нечасто

Менорагія

3 (< 1%)

0

0

Вагінальний крововилив

3 (< 1%)

0

0

Метрорагія

1 (< 1%)

0

0

Загальні розлади та реакції у місці застосування

Дуже часто

Втомлюваність

415 (36%)

65 (6%)

1 (< 1%)

часто

Запалення слизової оболочки

86 (7%)

5 (< 1%)

0

Астенія

82 (7%)

20 (2%)

1 (< 1%)

Набряк б

72 (6%)

1 (< 1%)азопаниб


Важно! Изображение упаковок товаров приведено в иллюстративных целях и не всегда соответствует внешнему виду упаковок имеющихся в наличии товаров разных производителей и дозировок.
Уточняйте интересующую Вас информацию, в том числе о наличии, производителе и цене товара по телефонам интернет-аптеки.


Данная страница содержит информацию, которая не является основанием для самолечения.
Обязательно получите консультацию специалиста и внимательно ознакомьтесь с инструкцией, находящейся в упаковке с препаратом, перед его применением!


Аналоги: